发表主题
论坛首页 推荐主题 主题专辑 快问诊所 爱医培训 爱医杂志 签约作者 荣誉勋章 排行榜 我的主页
查看: 5035|回复: 28

[新进展] 癌症研究探秘:线粒体与癌症

[复制链接]
发表于 2018-8-24 17:44 | 显示全部楼层 |阅读模式

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?注册

x
癌症研究探秘:线粒体与癌症
来源:搜狐科技   https://www.sohu.com/a/107586706_119995
线粒体是细胞内的能量工厂,除了红血细胞外,其存在于人体内的每一个细胞中,线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量,即我们俗知的ATP
由于线粒体在细胞内起着关键的作用,因此线粒体有时候和很多疾病的发病直接相关,比如癌症,日前,刊登在国际杂志PLoS Biology杂志上的一项研究报告中,来自美国Wistar研究所的科学家们通过研究发现,肿瘤细胞中的线粒体含有一种特殊的蛋白质网络,该网络对于维持线粒体的清洁功能非常重要,其不仅可以使肿瘤细胞扩散,而且还可以帮助肿瘤实现扩散。
近年来科学家们在线粒体和癌症关联性研究中取得了一些可喜的成果,本文中小编盘点了近年来线粒体与癌症之间的相关研究进展。
1Cell Rep:科学家发现促进癌症转移的线粒体开关
转移是肿瘤细胞常常用以形成恶性癌症组织的策略,肿瘤转移往往会导致患者较差的预后,而设法阻断肿瘤的转移或者抑制恶性肿瘤组织的形成则是抵御癌症的一种新思路。近日,来自鲁汶大学的研究人员通过研究成功地在小鼠体内实现了抑制肿瘤转移的目的,相关研究成果刊登在了国际杂志Cell Reports上。
研究者Pierre Sonveaux的研究小组通过研究发现了一种新型的药物化合物可以有效阻断肿瘤的转移,而正是由于研究人员对肿瘤细胞线粒体的深入研究才获得了如今的研究结果,线粒体是细胞的能量工厂,当肿瘤细胞中线粒体的功能发生改变时就会促进细胞的迁移,最终导致肿瘤成功转移。
2Mol Cell:癌细胞奴役线粒体开启罪恶行径
一篇刊登于国际杂志Molecular Cell上的研究报告中,来自弗吉尼亚大学的科学家通过研究表明,许多癌症,包括几乎所有的胰腺癌都会奴役并且使得细胞的能量工厂线粒体畸变,从而产生利于肿瘤生长的环境。
研究者表示,在癌细胞存在的情况下,线粒体会被驱动进行不自然地分裂从而失去其正常的形状,并且在细胞核周围被瓦解,最终的结局就会产生对癌细胞生长较适合的环境;如果可以阻断该过程,医生们终有一天就会开发出新型策略来阻断肿瘤的生长。
研究者David Kashatus说道,或许同其它抑制剂相结合我们才可以对线粒体的分裂进行靶向作用,而如今我们希望这可以在抑制癌症的疗法上带来一点帮助。这项研究中研究者主要对由Ras基因突变引发的肿瘤进行研究,Ras突变在大约30%的癌症中都存在,Ras可以激活一种名为MAP的激酶通路,而该通路在很多年前研究者就已经发现了。研究者表示,细胞间的交流可以促进线粒体以非常规的频率进行分裂。
3The FASEB J:线粒体盾牌可帮助癌细胞持续旺盛地存活
近年来科学家花费了巨大的精力去研究为何癌细胞如此具有弹性,即便是在其面对毒性药物、放疗甚至是机体免疫系统时依然可以死灰复燃;近日,一项刊登在国际杂志The FASEB Journal上的研究论文中,来自俄罗斯科学院的研究人员通过研究表示,由一种波形蛋白(VIF)形成的中间丝(intermediate filaments)可以使得癌细胞中的线粒体有效地被保护以免于损伤。
在正常情况下,VIF可以作为细胞的骨骼来帮助维持细胞的形状,而在癌细胞中,VIF则会帮助保护癌细胞的能量供给中心线粒体,其可以帮助癌细胞抵御来自外界的各种攻击,由于许多癌症疗法可以靶向作用癌细胞的线粒体,因此本文研究或将帮助研究人员开发出有效治疗癌症的新型药物。
研究者Alexander A. Minin博士表示,此前研究人员在某些肿瘤细胞发生恶性转化的过程中发现了波形蛋白的表达,自从那时起这种蛋白就被用作临床诊断的生物标志物,然而波形蛋白在促进癌症转移上的角色至今尚不清楚;我们的研究就解决了这一问题,研究者发现,肿瘤细胞能动表型的获得需要线粒体增强能量的产生,而VIFs则会通过增加线粒体膜的跨膜电位(MMP)来完成这个任务。
4Cell Reports:线粒体缺陷肿瘤细胞的代谢机制
近日,德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所获得了一个突破性的研究发现,由Ralph DeBerardinis 医学博士领导一个研究小组揭示了使某些癌肿瘤发展壮大的非典型代谢途径的密码,为战胜这种癌症提供了一个可能的路线图
5Nat Commun:线粒体在肿瘤免疫杀伤中的新作用
近日,来自美国斯克里普斯研究所的研究人员在国际学术期刊nature communication上发表了一项最新研究进展,他们发现参与细胞死亡的一个酶具有新功能。这项研究证明了这种叫做RIPK3的酶如何在细胞线粒体与免疫系统之间进行信号传递。
这项新研究表明,这一交互作用不仅对于启动抗肿瘤免疫应答非常重要,同时对于调节可能导致自身免疫性疾病的炎症性应答也非常重要。
之前研究证明RIPK3能够控制对一种细胞程序性死亡--坏死性凋亡的诱导过程。但科学家们对于RIPK3在免疫系统中发挥何种作用仍不清楚。
6PLoS Biol:线粒体特殊蛋白网络或可促进肿瘤细胞发生增殖转移
作为细胞的能量工厂,线粒体对于每个有机体都非常重要,因为其可以产生维持细胞生存的能量,但线粒体如何在癌细胞中发挥作用的机制目前并没有被完全阐明,一般而言,肿瘤细胞的增殖效率要远高于正常组织,因此科学家们就预测保留线粒体功能的机制或许对于支持肿瘤生长扩展非常重要。
近日刊登于国际杂志PLoS Biology上的一项研究报告中,来自维斯拓研究院(The Wistar Institute)的研究人员通过研究在肿瘤细胞的线粒体中鉴别出了一种特殊的蛋白网络,其对于维持癌细胞线粒体的清洁功能非常重要,不仅可以促进肿瘤细胞增殖,还可以帮助癌细胞迁移并且侵入到其它器官中。随后研究者关闭了该蛋白网络中单个亚单位,从而就可以大幅降低癌细胞生长和扩散的能力,这就或许就提供了一种新型的治疗靶点。
7JBC:干细胞中线粒体和肿瘤形成的关系
研究者们新近报道了一种存在于干细胞中的未知关系,即分化潜能与线粒体代谢效率之间的联系,后者是一种细胞的能量标志。干细胞的线粒体活性越强,它所拥有的分化能力就越高,而且形成肿瘤的可能性也更大。
这项发现能为从机体中富集适合治疗用途的干细胞提供方法,也能为干细胞在癌症中的作用研究提供信息。
该研究由国家心、肺、血液研究所(NHBLI)的Toren Finkel及其同事完成,他们以线粒体功能为指标,筛选小鼠的胚胎干细胞(检测线粒体质膜内外的电压差,类似于神经活性的检测),并且发现从外观上和干细胞关键标志因子的表达量上,都很难区别干细胞代谢水平的高低。
然而,这两种代谢水平不同的细胞移植到小鼠体内之后却表现出相反的特征,代谢率低的细胞分化为其他细胞的效率较高,而代谢率高的细胞则更倾向于分裂增殖,并形成畸胎瘤,这是一种由不同类型组织混合而成的肿瘤类似物。
8Science:线粒体突变导致肿瘤扩散
癌症往往会在肿瘤扩散到其他组织后发动致命一击。一项发表在《科学》(Science)杂志网络版上的研究为人们了解这一被称为转移的过程提供了最新的认识。研究人员报告说,线粒体脱氧核糖核酸(DNA)突变能够刺激转移,但这一过程同时能够被药物所逆转——至少在小鼠身上是这样。
线粒体是从母亲那里继承的一种微小的细胞器官,其作用相当于细胞的发电站。线粒体拥有自己的DNA,名为mtDNA10年前,癌症研究人员注意到,肿瘤细胞中的mtDNA往往会产生突变——其水平大大高于正常组织。这部分缘于mtDNA并没有被蛋白质所包围,因此更容易受到损伤。一些研究人员推测,mtDNA可能导致了癌症。但也有人认为,变异仅仅是癌症的一个副产品;他们强调,那些患有线粒体疾病的人并没有显著的癌症倾向,同时患癌症的风险并非来自于母亲,因此不能肯定线粒体与癌症的形成有关。
为了研究mtDNA突变在癌症中扮演的角色,日本筑波大学的Jun-Ichi Hayashi研究小组与合作者将两种小鼠肿瘤细胞中的mtDNA进行了交换—— 一种细胞会发生转移而另一种则不会。当研究人员用这种杂交细胞对小鼠实施皮下注射后,这些细胞逐渐发育为肿瘤并最终扩散到肺。与注射了来自较少转移倾向的细胞mtDNA的小鼠相比,那些体内携带转移细胞mtDNA的小鼠形成了更多的肺肿瘤,这意味着mtDNA便是最终的罪魁祸首。然而mtDNA似乎与最初的肿瘤形成无关——当研究人员将来自转移细胞的mtDNA交换到正常细胞中后,后者并没有形成肿瘤。
9Oncogene:打破细胞能源站,开启肿瘤模式
肿瘤细胞拒绝遵守正常细胞的规矩,他们没休没止的分裂,入侵组织并以异常利用率消耗葡萄糖。宾夕法尼亚大学科学家研究发现线粒体的缺陷,在正常细胞癌变的过渡中起到关键作用。当宾夕法尼亚大学的科学家打乱了线粒体的一个重要组成部分后,正常细胞出现了肿瘤细胞的特征。这项研究提前在线发表在杂志Oncogene
1924年,德国生物学家Otto Heinrich Warburg观察到癌细胞比正常细胞以更高的速度消耗葡萄糖,并有缺陷的基粒,即现在称为线粒体的细胞器。他推测,线粒体缺陷导致细胞产生能量的过程中(氧化磷酸化的过程)出现问题,这些问题导致了细胞癌变。Warburg假说的第一部分已经被反复确认,多数肿瘤增殖表现出对葡萄糖的高度依赖,并释放出大量的乳酸。而第二部分有缺陷的线粒体功能引起细胞癌变,却一直备受争议。
10Cell and Cell Metab:靶向肿瘤能量代谢治疗任重而道远
肿瘤细胞能量代谢发生改变,相比正常组织细胞的氧化磷酸化(Oxidative PhosphorylationOXPHOS),癌细胞为了维持生存和满足生物大分子的的需要,选择了激活另一种能量代谢方式:有氧糖酵解(Aerobic Glycolysis)。
目前关于肿瘤细胞能量代谢的研究十分火热,科学人员都寄希望系统地利用其代谢的特点,找到靶向肿瘤能量代谢通路中的潜在药物作用靶点,从而达到控制癌症的目的。
但到目前为止,这种策略仍存在很多限制,比如说肿瘤中存在代谢异质性,还存在其它代谢补偿途径;这些策略仍存在不可预见的副作用以及对不同情况下的癌症患者需要严格的分类标准等等。
11Mol Cancer Ther:改变癌细胞代谢的抗癌新药
Manchester科学家们发现一种新的药物,能抑制肿瘤的生长,并且将其与放射疗法结合后其有效性得到改进,这表明其可以在临床中有效治疗肿瘤。
许多肿瘤都缺氧,并且肿瘤能量生成过程会发生变化,从有氧呼吸切换到糖酵解并生成乳酸作为副产物。
为了防止乳酸对肿瘤细胞造成毒性,这种乳酸必须被单羧酸转运蛋白(MCT)分子转运出肿瘤细胞。
阿斯利康药物的新药AZD3965抑制肺癌细胞中单羧酸转运蛋白中的一种即MCT1。英国曼彻斯特大学研究人员进一步研究这种药物与放疗组合的治疗效果。
相关研究成果发表于Cell Reports杂志上,DeBerardinis博士等人阐述了引起一系列能量生成化学反应(被称为三羧酸循环)反向运作的触发机制的关键作用。


发表于 2018-8-25 04:47 | 显示全部楼层
很高兴看到这类新进展的文章,它预示着人类在对癌症规律的认识上有了希望。期待早日成功。
 楼主| 发表于 2018-8-26 20:15 | 显示全部楼层
线粒体是细胞中具有双层膜结构的半自主性细胞器,能够独立进行基因的转录、翻译和蛋白质的表达。它在细胞的能量代谢、自由基的产生和细胞凋亡等过程中都发挥着重要作用。作为细胞能量供应中心的线粒体.通过氧化磷酸化为细胞提供能量,同时还参与细胞凋亡、自噬、信号转导等生物活动.故其不仅对生物体的生长、发育、代谢、遗传有着十分重要的生理意义,也与机体衰老以及肿瘤糖尿病、心脑血管疾病等多种病理过程密切相关。线粒体是真核生物的能量站.直接影响机体新陈代谢、生长发育、细胞凋亡以及衰老等生物过程,同时还参与机体多种生理病理过程,故线粒体数量、形态以及质量的变化对机体健康起到了至关重要的作用。线粒体的状态并非静止不变.在细胞分裂处于不同时相、不同生理环境中、不同外界刺激下时,线粒体作为极为敏感的细胞器,在数量、形态和质量上会发生动态的改变。
也有人认为人类的肿瘤形成与线粒体DNA(mtDNA)存在着复杂的关联,在多种癌细胞中均检测到mtDNA的突变。其实这个观点并不一定是正确的。通常每个细胞会同时备份10~20套线粒体DNA,用以不断地生产新的(不同的)线粒体(线粒体的生命周期只有约3个星期,然后要么分裂(增殖),要么死亡(“线粒体自噬”))。于是不同的线粒体,其DNA与细胞核DNA的匹配度会不同——其工作效率也有高有低。一般情况下,年轻人的细胞内效率高的线粒体较多——它们能(利用有限的资源,尤其是氧气)生产足够的能量(ATP),同时产生较少的自由基。细胞内高效的线粒体越多,身体各方面的机能(无论是免疫力、体力、记忆力、思维活力、情绪……)也就越好,我们也就越能享受到生命的喜悦,越有“活着真好”的感觉。而如果细胞内低效的线粒体过多,从而ATP生产不足,而自由基又过量,那么细胞寿命就会缩短,身体机能下降,衰老加速。在几乎所有多细胞生物中,线粒体一直通过掌握少数关键基因而保持着独立的状态。线粒体基因组能够单独进行复制、转录及合成蛋白质,但这并不意味着线粒体基因组的遗传完全不受核基因的控制。线粒体自身结构和生命活动都需要核基因的参与并受其控制,说明真核细胞内尽管存在两个遗传系统,一个在细胞核内,一个在细胞质内,各自合成一些蛋白质和基因产物,造成了细胞核和细胞质对遗传的相互作用;但是,核基因在生物体的遗传控制中仍起主宰作用。由于线粒体一直通过掌握少数关键基因而保持着独立的状态,核基因并不可以改变线粒体DNA,或者是诱发线粒体DNA发生突变。但它可以从细胞备份的10~20套线粒体DNA去选择启用哪一套线粒体DNA。所以说在多种癌细胞中均检测到mtDNA的突变,并不是线粒体DNA真的发生了突变。而是癌细胞为适当自身代谢的需要,其核基因重新从细胞备份的线粒体DNA中选择出与细胞核DNA的匹配度高工作效率高的线粒体DNA作为模板去生产新的(不同的)线粒体。
人们普遍认为线粒体在远古时期原本是独立的细菌,它们发展出了原核细胞所缺乏的能力,把氧当作自己的能量源泉。后来,一些原核生物想办法将线粒体变成了自己的内共生体。这种共生非常成功,线粒体提供的额外能量帮助真核生物长出更复杂的结构,有更复杂的功能,从而发展成了多细胞生物。获得线粒体是生物演化历史上最为重要的事件,因为真核生物的共同祖先因此获得了能量,从而演化成多细胞生物。当然线粒体早已不是最初诞生时——大约20亿年前——的细菌模样了。在被生物共同的单细胞祖先摄食之后,直到现在,这种被称为“能量工厂”的细胞器已经丢失了原本2000多个基因中的大部分,很可能是转移到了细胞核内。依然有一些线粒体基因保留了下来,数量取决于物种的不同。
 楼主| 发表于 2018-8-27 16:36 | 显示全部楼层
一般情况下,在人30岁之后,线粒体的效率就开始下降;到70岁时会下降到年轻时的一半——“发动机”老化,我们的各种身体器官(尤其是那些最需要能量,因此线粒体最多的器官,即心、脑、视网膜、卵巢)也会随之老化(线粒体衰老可以说是身体衰老的根源)。随着年龄的增长,两个导致衰老的元凶,细胞能量生成的减少以及代谢废物储积,导致我们感受年轻的能力下降,身体出现衰老。能量生成的减少和代谢废物储积是互相影响的,线粒体工作效率降低,细胞净化和修补的能力也随之下降,体内垃圾变得越来越难排除。想解决衰老问题,务必从根源着手。与衰老相关的理论有自由基学说、程序性衰老理论、体细胞突变学说及mtDNA突变引起的衰老。遗传与环境都能影响衰老的进程。不良环境影响可以通过对遗传物质或其产物的作用而影响衰老的进程。从遗传因素来看,衰老并非由单一基因或单一作用所决定,而是一连串基因激活和阻抑及其通过各自产物相互作用的结果。特别是线粒体并不像原先设想的那样稳定,研究证明,包括基因在内的遗传控制体系可受内、外环境,特别是氧自由基等损伤因素的影响,从而加速衰老的进程。有人认为线粒体的变性、突变和破裂都是细胞衰老的重要原因之一。抑制mtDNA的缺失突变,可能是延长机体寿命的重要突破口。线粒体DNA的缺失突变主要与活性氧自由基有关。线粒体是直接利用氧气制造能量的部位,90%以上吸入体内的氧气被线粒体消耗掉。但是,氧是个“双刃剑”,一方面线粒体利用氧分子制造能量,另一方面氧分子在被利用的过程中会产生极活泼的中间体(活性氧自由基)伤害线粒体造成氧毒性。在能量产生过程中会产生多种分子,包括自由基,对衰老、炎症和其它基本细胞生理功能都有重要影响。如果产生大量的自由基,往往会超过细胞的应付能力,引起线粒体和细胞的损伤。而植物中的酶类包含有过氧化物酶,过氧化物酶作为植物细胞内重要的组成成分, 具有许多非常重要的生理功能,其中可以清除自由基。过氧化物酶作为天然的抗氧化剂,能通过清除氧自由基保护细胞膜和线粒体膜的完整性和通透性。而半胱氨酸蛋白酶家族里的一些半胱氨酸蛋白酶亚型,发挥细胞内清洁工人的角色,能够清除细胞内多余的垃圾。当然最好的办法是能够换上更好的发动机,清除代谢废物储积相当于给发动机定期做清洁维护工作,如果把汽车发动机换成航空发动机不是更好一些吗?如果能换上火箭发动机那就更好了。我们想在70岁时还能有像30岁时的生命活力,只是靠平时给发动机做一下清洁保养,是无法实现这个目标的。过去,人们认为遗传基因是与生俱来的,无法改变。这个想法是错误的。遗传因素不再局限于先天获得性的遗传因素,后天环境以及内外因素的共同作用影响同样也会使我们的基因发生改变。我们如果能够找到方法激活细胞内更高层次的DNA修复系统,在这过程中同样也会自然获得效率更高的线粒体,就相当于换上了更好的发动机,这时也许50岁的年龄、35岁的外表已不再是神话。
 楼主| 发表于 2018-8-28 19:09 | 显示全部楼层
正常的健康人体主要用超氧化物歧化酶、过氧化氢酶,谷胱甘肽等消除自由基,但是由于清除的能力随着年龄会减退,人体内将有过量自由基的积累,清除速度会随年龄增长越来越慢。目前有大量研究发现有规律的适量有氧运动可以增加体内超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等抗氧化剂含量及抗氧化酶活性, 提高机体氧化应激能力, 减少自由基对机体的损害。研究表明,长期的有氧运动训练,可以使线粒体产生适应性的变化,包括线粒体体积和数目的增加,酶合成增加,活性提高,从而提高线粒体氧化磷酸化能力。线粒体是胞内氧化磷酸化合成ATP的主要场所,是细胞的动力来源。线粒体供能的方式是将ADP(二磷酸腺苷)变成ATP(三磷酸腺苷)——ATP被细胞使用后,少了一个磷酸根,又变成ADP,然后再进入线粒体获得能量(磷酸根)变回ATP。因为细胞内的ATP储量只能维持几秒钟的能量需求,所以上述循环制造过程一刻都不能停。一个线粒体在状态良好、运转正常的时候,每秒钟可以循环制造600个ATP——在一个时间点上,整个人体内全部的ATP分子大约总重50克——但一天内可能需要循环制造超过150公斤的ATP!——这就是线粒体每天的(主要)工作。现代医学有代谢治疗的说法,首选静脉滴注ATP80~120mg及辅酶A100U~200U,每日1次,持续10-20天,以后可改口服ATP,部分患者症状可获得改善。其实与人体每日所需要的ATP相比所补充的仅是沧海一粟,作用也是有限的。人体内的每个细胞平均有1000~2000个线粒体,极度耗能的组织(比如心、脑、视网膜)中的每个细胞则有10000个线粒体(女性的某些卵巢细胞甚至有10万个线粒体)。线粒体拥有自身遗传物质(线粒体DNA, mtDNA)和遗传体系,因此也是半自主细胞。由于mtDNA没有与组蛋白结合而裸露,且缺乏相应的修复系统,因而较核DNA易突变。线粒体在进行氧化磷酸化提供ATP时,同时产生少量氧自由基,但随着年龄的增加,线粒体的工作能力越来越弱,自由基明显增加,致使裸露的mtDNA突变增加, 影响其氧化磷酸化,使其ATP合成减少,细胞需要能量不足,导致衰老和相关疾病发生。在肿瘤发生之前,线粒体内DNA的突变可以导致癌症发生。但当细胞发生癌变以后,为了适应肿瘤自身代谢的需要,癌细胞内线粒体必需在质量上效率上有很大的提升,所以这时细胞内的线粒体已不再是原来DNA突变的线粒体了。
《基因传》这本书讲到再生因子可以使细胞“逆向发育”、永葆青春,然而它们同时也是最危险的致癌基因。我觉得这观点不一定是正确的。癌细胞为适当自身代谢的需要,其核基因重新从细胞备份的线粒体DNA中选择出与细胞核DNA的匹配度高工作效率高的线粒体DNA作为模板去生产新的线粒体为它工作。当人体细胞更高层次的DNA修复系统激活起来的时候,那么细胞自我修复和新生的能力将不断加强,其核基因同样重新从细胞备份的线粒体DNA中选择出与细胞核DNA的匹配度高工作效率高的线粒体DNA作为模板去生产新的线粒体为它工作。这时再生因子并不见得一定就是最危险的致癌基因。
 楼主| 发表于 2018-8-29 16:15 | 显示全部楼层
人体大多数细胞包含多个拷贝的mtDNA,而且突变型与野生型mtDNA往往同时存在。不同组织间野生型和突变型的mtDNA比例相差悬殊, 骨骼肌、脑、肝、肾所含的突变型mtDNA比例较高, 而外周血中突变型mtDNA比例很少。当突变型mtDNA 占总mtDNA的比例大于50%~55%时,细胞功能才会受到影响。线粒体DNA突变不仅与衰老及退行性疾病(如帕金森疾病,老年痴呆疾病)相关,还能引起150多种遗传疾病(如LHON视神经萎缩症,线粒体脑肌病,线粒体肝病)。与核基因突变不同,线粒体DNA突变往往是异质性的,会导致细胞内同时含有野生型线粒体DNA和突变型线粒体DNA。无论在哪种线粒体DNA突变引发的疾病中,都存在“阈值效应”:只有当线粒体DNA突变积累到一定比例时,细胞的线粒体呼吸功能才会受到影响,同时临床症状才会出现。“阈值效应”这一线粒体疾病的重要特征已发现多年。
除了供能以外,线粒体还参与其他的细胞活动,比如它们能控制细胞间的信号传递、细胞的分化与生死周期——如果线粒体不能正常工作,那么会释放信号,促使细胞启动凋亡程序(这种情况下“自杀未遂”的细胞可能会变成癌细胞(所谓“沃尔伯格效应”))——提升线粒体效率可以延长细胞的生命。所以说线粒体不仅仅是能量工厂,从某种意义上来说,它还是神经中心,自动调节细胞生理活动的中心。
 楼主| 发表于 2018-8-30 19:45 | 显示全部楼层
通常情况下当人体组织细胞经历慢性、低度、持续的炎症反应的时候(包括感染性炎症反应和非感性炎症反应),往往会消耗细胞内过多的生物酶,又长期得不到有效的补充,导致细胞内的生物酶浓度过低,这时会容易诱发基因突变的发生。线粒体在产生能量的过程中摄取的氧约有1%~4%转变为自由基。正常情况下,机体存在有一个自由基清除系统(包括多种酶和复合物)清除过剩的自由基,避免造成机体损伤。那么当细胞内生物酶长期缺乏的时候,细胞内自由基清除系统(抗氧化剂或抗氧化酶)的中和解毒能力也会下降,随着抗氧化活性递减,自由基产生增多并逐渐积聚。过剩的自由基又可以诱发线粒体乃至整个细胞广泛的氧化损伤。反过来线粒体损伤又会造成细胞内产生的能量不足,而合成蛋白质同样也是需要消耗能量的,生物酶本质上也是一种蛋白质,由于线粒体损伤突变产生能量减少,酶的合成也会进一步减少。这样就互为因果,诱发疾病或者衰老的发生了。这种恶性循环在人体疾病或衰老过程中,不同的组织细胞以不同的速度进行,一些以ATP为主要能源又代谢旺盛的器官如脑、肌肉和心脏等首先表现症状。如果我们能够从植物中持续补充到一些关键的生物酶,那么又可以打破这种恶性循环,重新建立新的动态平衡。
 楼主| 发表于 2018-9-2 08:32 | 显示全部楼层
本帖最后由 winfrend 于 2018-9-2 16:58 编辑

线粒体涉及体内的三羧酸循环、脂肪酸循环、氨基酸分解等基础生命代谢过程,线粒体DNA编码蛋白作为呼吸链的组成成分,直接影响线粒体的功能状态,进而影响与线粒体功能相关的生命代谢过程。线粒体为半自主的细胞器,受核基因和线粒体基因双重控制,核基因和线粒体基因的共同作用维持了线粒体甚至细胞生命的正常功能。线粒体与细胞核的共生关系从遗传角度可看作是线粒体基因与核基因的协调互作的关系,越是与能量代谢密切相关的性状存在核质基因互作的效应越大,特定的线粒体基因型与核基因型组合达到机体最高的能量代谢效率,而基因的缺失和突变可能导致核质基因的不协调,造成能量代谢的效率降低,甚至影响正常的能量代谢过程导致疾病的发生。近年来核质基因互作的研究,已成为当今分子生物学领域的一个研究热点。如果核基因发生改变,核基因也需要重新从细胞备份的线粒体DNA中选择出与细胞核DNA的匹配度高工作效率高的线粒体DNA作为模板去生产新的(不同的)线粒体。但并不是所有的核基因发生的改变,都能够找到与细胞核DNA的匹配度高工作效率高的线粒体DNA作为模板去生产新的(不同的)线粒体。所以说有些疾病的发生虽然也与基因突变有关,比如说糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、风湿关节炎等,由于没有更优质的线粒体为它工作,也就没有办法具有肿瘤的特征了。这些疾病虽然是没有肿瘤的特征,但是从现代医学的角度来看要治愈这些疾病,难度也是很大的,除非能够让发生突变的基因重新恢复正常的基因序列,否则也只是暂时缓解疾病的症状而已。
为什么有些慢性丙型肝炎患者在丙肝治愈后仍会发展至肝癌呢?通常情况下当人体组织细胞经历慢性、低度、持续的炎症反应的时候(包括感染性炎症反应和非感性炎症反应),往往会消耗细胞内过多的生物酶,又长期得不到有效的补充,导致细胞内的生物酶浓度过低,这时会容易诱发基因突变的发生,所以说遗传因素并不局限于先天获得性的遗传因素,后天环境以及内外因素的共同作用影响同样也会使我们的基因发生改变。当炎症因素消失后,如果发生了基因突变,病变仍然可以继续发展下去。既然人体组织细胞内的生物酶浓度持续过低,会容易诱发基因突变的发生,反过来如果持续提高人体细胞内生物酶的浓度,那么就可以激活细胞更高层次的DNA修复系统,对细胞受损的DNA进行修复了。

 楼主| 发表于 2018-9-3 22:25 | 显示全部楼层
活性氧是一类具有较活泼化学性质的含氧自由基及其衍生物的物质,在体内主要以超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等形式存在。线粒体功能减退,对自由基的清除能力降低,引起活性氧增多,活性氧增多则进一步加重线粒体的损伤,导致线粒体膜通透性升高,跨膜电位降低, ATP 的合成进一步减少,使活性氧产生进一步增多,这就形成了活性氧→线粒体损伤→活性氧增多互为因果的恶性循环。细胞衰老是机体衰老的生物学基础,在机体衰老中起着极其重要的作用。研究表明,线粒体结构和功能的改变与细胞衰老有着密切的关系。线粒体结构和功能的改变既可以促进衰老, 也可以延缓衰老。细胞衰老是由于线粒体的代谢障碍产生了过多的活性氧,而活性氧的增多损伤了线粒体的 DNA结构,使其发生突变,从而使线粒体结构受损,引起维持细胞生理、生化活动所需能量的供应不足,导致组织、器官功能的衰退,促进机体衰老。而适量有氧运动可提高机体有氧工作能力和抗氧化能力,增强线粒体的氧化磷酸化功能,延缓衰老进程。但是长时间的剧烈运动或力竭性运动使得机体自由基的生成增多,抗氧化能力下降,产生线粒体的损伤。研究表明,急性剧烈运动时,机体清除活性氧的能力不足以平衡运动应激情况下产生的活性氧,造成抗氧化与氧化应激失平衡,引起运动性内源活性氧产生增多,导致脂质、蛋白质及核酸等多种损伤。所以说适宜的运动使线粒体数量体积增加,酶活性增高,对机体有良好影响;不适宜的或剧烈的运动引起活性氧增多,对机体具有多重损伤作用。
 楼主| 发表于 2018-9-4 13:28 | 显示全部楼层
为什么干细胞不容易衰老,而体细胞却容易衰老呢?干细胞和体细胞都拥有相同的基因组。所不同的是干细胞有些基因是激活起来的,容易获得更优质的线粒体,有较好的线粒体维持机制,可以提供少但高效的线粒体。体细胞衰老时线粒体DNA的相对数量增加,这或许是一种代偿机制。虽然数量增加,主要是异质性线粒体增多,但整体功能下降。干细胞可以转化为体细胞,如果我们能够把体细胞一些基因激活起来,那么体细胞同样也可以转化为干细胞,这样就可以对受损的组织进行再生修复了。
吃饭为什么要吃八分饱呢?适度节食可延长寿命,原因是降低血糖水平,使非酶糖基化减弱,减少氧自由基产生,降低分子损伤,提高了免疫与应激能力。但快速节食有损智力,过度节食会导致营养不良,免疫力下降,反而有害健康。澳大利亚专家的研究进一步得出结论:如果人类时常保持两分饥饿,其寿命将增长20%~30%。据《生命时报》,日本科学家指出,吃得太饱会造成抑制细胞癌化因子的活动能力降低,增加患癌几率。当人体摄入的蛋白质或者脂肪过量,会给消化系统带来负担,而不能被很好消化的食物会长时间地滞留肠道中,很容易产生一些毒素甚至是致癌的物质。日本有关专家还发现,大约有30%~40%的老年痴呆病人,在青壮年时期都有长期饱食的习惯。研究发现,吃太多,大脑中会大量产生一种叫做“纤维芽细胞”的生子因子,它会使脂肪细胞和毛细血管内皮细胞增大,促使脑动脉硬化、脑皮质血养供应不足、脑缓慢萎缩以及脑功能退化,最终会导致痴呆,从而缩短人的寿命。所以说吃七八分饱才是养生之道,饱食使大脑代谢紊乱。
 楼主| 发表于 2018-9-4 20:06 | 显示全部楼层
生物体内活性氧的生成和清除处于动态平衡中,为了应对不断生成的自由基,生物在进化过程中形成了完备的酶类和非酶类的抗氧化系统。酶类抗氧化系统如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱苷肽过氧化物酶及还原型谷胱甘肽酶和谷胱甘肽还原酶等。非酶类抗氧化系统如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素及谷胱甘肽等。超氧化物歧化酶广泛存在于各种生物体内,是抗氧化防御体系中重要的一类金属酶。该金属蛋白酶能催化发生歧化作用,并且具有清除超氧阴离子的能力。过氧化氢酶的正常生理功能就是清除体内生成的过氧化氢,抑制最活泼、最强的羟自由基的生成,达到保护机体免受活性氧自由基氧化损伤的作用。谷胱甘肽过氧化物酶的主要作用是清除机体内的过氧化物或 H2O2。维生素E是脂溶性抗氧化剂,可以阻止脂质过氧化反应,保护细胞膜。维生素C属于水溶性抗氧化剂,是一种强还原剂,能有效清除各种自由基,还能使维生素E再生。机体活性氧的产生和清除处于动态平衡之中,但如果产生的活性氧超出清除系统的能力,抗氧化和活性氧之间的平衡被打破, 过量的自由基会给机体造成不可逆转的氧化损伤。如果我们平时通过长期口服补充维生素C、维生素E,也会担忧会补充过量的问题。而补充生物酶则无需去担忧这问题了。生物酶每时每刻都在消耗,而且机体也有着完善的自我调节机制,补充过量这种情况基本上是不会发生的。由于酶类抗氧化系统效果要优于非酶类抗氧化系统,我们应该首选补充生物酶去提高机体的抗氧化能力。
 楼主| 发表于 2018-9-5 20:52 | 显示全部楼层
p53 基因是目前公认的一种抑癌基因,是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因,在生理条件下是人类正常细胞最忠诚的“基因卫士”。但是它又是一把“双刃剑”。美国研究人员发现一些有p53基因缺陷的癌症患者,治疗后的长期存活率反而高于那些拥有正常p53基因的患者。在参与研究的卵巢癌症患者中,p53基因发生突变患者的5年存活率为70%,而具有正常p53基因患者的5年存活率却只有30%。这一发现提示p53基因对于癌症治疗可能是一把“双刃剑”。p53基因在细胞内的核心作用是介导DNA损伤后的细胞应激反应,维持遗传稳定性。细胞功能受损时,p53基因被活化并试图修复该细胞,一旦修复难以完成,p53基因便启动细胞凋亡程序,诱导细胞凋亡。研究者认为p53基因诱导细胞调亡的功能应该有助于化疗的疗效发挥,因为p53基因可以诱导已被化疗损伤的肿瘤细胞凋亡。但事实并非如此,人们忽略了p53在修复受损细胞过程中的作用。在p53“双刃剑”现象中,具有正常p53基因的癌症患者存活率反而低,原因可能是当肿瘤细胞受到来自化疗药物的损伤时,p53启动细胞修复功能,使癌细胞得以存活。所以对于已发生肿瘤的患者来说,我们是无法再去依靠p53 基因了,这时就需要想办法去激活细胞内更高层次的DNA修复系统了。
 楼主| 发表于 2018-9-7 13:22 | 显示全部楼层
长期以来,人们一直认为p53基因是一个不以基因族形式存在的独特的抑癌基因,但随着p73A、p73B、p51A、p51B、p63等基因的发现,人们发现这些基因与p53除了结构上高度同源外,在功能上也存在非常复杂的联系,所以把这一类基因称为p53基因家族。p73基因的前体mRNA有两种,分别翻译出两种不同分子量的蛋白p73A和p73B。p73蛋白能够抑制细胞生长、促进调亡。p73基因的转录激活作用受多种因素的影响,并且与影响p53基因的因素非常类似。人p51基因编码两种不同的异构蛋白p51A和p51B,它们对下游基因的调节作用各不相同。p51蛋白在肾、肝、肺、脑、心、胰等多种器官的上皮组织中表达,被认为是p53出现在种系发生过程中的原始基因。在无脊椎动物,p51基因及其保守区的持续存在能起到一些p53无法完成的重要功能。p53基因在细胞正常时处于功能关闭状态,只有在细胞应急或受损伤的情况下,其功能才会被激活,以阻止遗传信息遭受破坏的细胞进入细胞周期,促进其凋亡,从而防止癌变的产生。 因此p53蛋白在细胞向恶性转化的过程中起着重要的“刹车”作用。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的改变,这是肿瘤中最常见的遗传学改变,说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。p53基因突变后,由于其空间构象发生改变,失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用,p53基因由抑癌基因转变为癌基因。为什么p53基因对正常的细胞DNA损伤修复能力一般呢?有可能是在正常条件下p53基因家族中很多基因未能激活起来,所以就无法表现出卓越的DNA修复能力。或者是在正常情况下为细胞提供能量的线粒体不够活跃,未能提供更多的能量对受损的DNA进行修复。
 楼主| 发表于 2018-9-8 15:56 | 显示全部楼层
在人类研究肿瘤中发现,许多癌基因和抑癌基因常常是以家族的形式存在,p53基因家族已成为历史上研究的最深入全面的基因家族之一。目前发现的p53家族的新成员包括KET、p40、p51、p73、p63、p53CP、NBP等。现已认识到,p53基因与人类约50%的肿瘤有关。p53基因突变是p53正常功能丧失的常见原因。另外,一些蛋白质与p53蛋白作用,也可导致其正常生物学功能的丧失。p53基因在人类多种肿瘤中存在p53基因突变、缺失或两者兼有的异常,并且很难在肿瘤中检测到野生型p53的表达。然而,迄今为止,在已检测的细胞株和人类肿瘤如肺癌乳腺癌神经母细胞瘤前列腺癌肝癌等的研究均未发现p73基因的突变,并且在肿瘤组织中p73比正常组织中表达更高。P51与P73之间的同源性高于它们任何一个与P53的同源性。说明P51与P73更为相近。P51和P73一样,在正常组织的表达远低于P53的水平,同时表现出组织特异性。p73在神经组织中表达较高,而p51在骨骼肌表达最高,其次是胎盘。研究结果表明,p73、p51和p53基因在序列上具有高度的同源性,功能上也有重叠之处,虽然也存在很多差异,但当二者的产物过表达时,都能模拟p53蛋白与DNA连接的能力,活化转录,诱导凋亡。目前,对p73是不是一种抑癌基因、p73和p51在肿瘤中为什么很少突变、它们的活化调节机制以及与p53的关系都有待进一步研究。也有人认为,即使p73并非抑癌基因,但找到一个方法开启p53缺失的肿瘤细胞中p73的功能,将使癌症治疗成为可能。
人体是一个有机的整体,构成人体的各个组成部分之间在结构上不可分割,在功能上相互协调、互为补充,在病理上则相互影响。从整体观念来看,机体对细胞DNA损伤的修复应该是多环节复杂的过程,其中包括了细胞信号的传导、基因的激活、所表达相关蛋白或生物酶的浓度、为细胞提供能量的线粒体的工作效率等多方面的因素。其中最关键的地方还是在于想办法提高细胞内生物酶的浓度,因为许多生物酶都会以直接或间接的方式不同程度地参与了细胞DNA损伤修复的过程。从宏观的角度来讲,人类的疾病,大多数均与酶缺乏或合成障碍有关。
 楼主| 发表于 2018-9-9 10:08 | 显示全部楼层
本帖最后由 winfrend 于 2018-9-10 18:43 编辑

目前的研究表明,p73在很多肿瘤组织中高表达,在相应的正常组织中低表达。所以有人认为p73在肿瘤中的表达状态又不支持其”抑癌基因”的作用。也有人认为在某种肿瘤中正常p53功能的缺失会导致p73的表达代偿性上调。如果是这样的话,那么在一些具有正常p53基因的癌症中,p73会不会出现高表达呢?还有我们认为一些疾病虽然与基因突变有关,却又不具有肿瘤的特征,这时p73会不会出现高表达呢?我觉得不具有肿瘤特征的基因突变应该是不会出现p73高表达的。因为合成p73蛋白需要消耗较多的能量,通常的情况下正常细胞的线粒体是无法去提供这么多能量的。但是癌变的细胞就不同了,它的线粒体效率高,由于提供的能量充足,p73就会出现高表达。但是我们还是高兴不起来,因为癌细胞不仅比人体内大多数健康细胞更快地增殖,而且它们还产生大量的“垃圾”,如错误折叠和受损的蛋白。这就使得癌细胞本能地更加依赖细胞内最为重要的垃圾处理厂异常的半胱氨酸蛋白酶,来将这些存在缺陷的蛋白从细胞内清除出去,然后再将它们从血液循环中清除掉。正常组织中分离到的半胱氨酸蛋白酶最适PH为酸性,在中性或碱性条件下无活性,但肿瘤组织中半胱氨酸蛋白酶却在中性或碱性时活性更高,这似乎更适宜于恶性肿瘤的代谢紊乱。如果合成的p73蛋白是对肿瘤细胞而言是有害的,那么自然会被肿瘤细胞当成垃圾从细胞内清除掉,这时就会造成癌旁组织p73蛋白水平高于癌组织。当然癌细胞内p73mRNA可以高于癌旁组织。我们可以补充半胱氨酸蛋白酶抑制剂进入肿瘤细胞内去抑制适合肿瘤细胞代谢特点的异常的半胱氨酸蛋白酶活性,同时补充正常的半胱氨酸蛋白酶进入肿瘤细胞内纠正代谢紊乱的状态,并参与细胞的修复。半胱氨酸蛋白酶抑制剂应该是从植物中获得的具有生物效应接受机体调节支配的,而不是人工化学合成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂,因为人工化学合成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂没有接受细胞信使传导的通道,它不管是正常的细胞还是癌变的细胞,也不管机体需要还是不需要都跑去发挥作用,这样会对身体造成伤害。机体要完成高难度高质量的DNA修复工作,也许还需要p53家族中的多个成员通力协作,单靠p73可能不一定能完成任务的。虽然也有人认为在某种肿瘤中正常p53功能的缺失会导致p73的表达代偿性上调,但是p73的表达代偿性上调并没有帮助肿瘤细胞更好地应对化疗引起的损伤修复。p53基因很容易被激活起来,又可以分为野生型p53基因和突变型p53基因,同时又是一把“双刃剑”,既可以帮助正常的细胞进行DNA修复,又可以帮助癌变的细胞应对化疗损伤后的DNA修复,这就说明p53基因在p53家族成员里面层次还是比较低的。
 楼主| 发表于 2018-9-10 19:30 | 显示全部楼层
也有人认为p73可以帮助肿瘤的发生发展。理由是在肿瘤组织中发现处于分裂期血管内皮细胞中也有p73高表达的现象,而肿瘤中的血管生成是肿瘤发生发展的不可或缺的因素。我觉得这也许是与癌细胞内p73的高表达,过多的p73蛋白被癌细胞的垃圾处理工厂清除出癌旁组织随后进入血液循环的过程有关。如果肿瘤细胞也有意识的话,也许它也会明白细胞内p73蛋白水平高到一定程度以后,通过激活一些机制,癌细胞也要发生转变。所以它必须阻断这种情况的发生。
ATP又被称为“能量货币”,生物代谢产生的能量储存在ATP的高能磷酸键中,水解最外层的磷酸键可以释放出自由能。生物的能量代谢伴随着ATP与ADP的不断转变,ATP是高能态,ADP是低能态。不同蛋白质有着不同的空间构象。合成不同蛋白质就好象建造不同的高楼大厦一样,所需要的能量货币也是不一样。如果我们通过补充生物酶,提高细胞内清除氧自由基的能力,减少线粒体发生氧化损伤的机会,从而逐渐提高细胞内线粒体的工作效率,这样就能够给细胞提供更多的能量,那么p73基因表达产物p73蛋白在正常的细胞中会不会也随之逐渐增多起来,当p73在正常细胞中由原来的极低表达水平到最后像肿瘤细胞一样高表达的时候,也许身体就会发生更有利于我们健康的改变了。
 楼主| 发表于 2018-9-22 20:36 | 显示全部楼层
现代抗衰老研究的目标不是将自由基彻底清除,而是将自由基维持在一个适当的低水平,维持氧化和抗氧化防御之间的平衡。近年来的研究表明,自由基对健康具有双重性。生物体内的氧自由基有其特殊的生理意义。低浓度自由基为维持健康所必须,如自由基参与细胞免疫,对于抗局部感染等具有一定的作用。过量自由基则对于不饱和脂肪酸、蛋白质分子、核酸分子、细胞外可溶性成分以及膜脂质等具有十分有害的破坏性作用。体内产生的自由基极易侵害细胞膜中的不饱和脂肪酸,引起脂质过氧化反应,形成过氧化脂质。脂质过氧化反应对生物膜内类脂结构的破坏极大,生物膜上不饱和脂肪酸过氧化后,双层结构破坏,膜功能受损,致细胞器功能障碍。脂质过氧化物的降解产物丙二醛可与氨基酸、核酸、蛋白质和磷脂等的游离氨基反应形成脂褐素,使生物分子内部或之间发生交联,DNA的双螺旋被交联出现复制错误或无法分裂,蛋白质交联形成无定型沉淀物,蓄积于细胞浆中。导致膜结构和功能损伤。以上变化使细胞发生变性、坏死,引起整个机体的衰老和多种疾病的发生。自由基尚可对核酸和蛋白质产生直接的氧化破坏作用,对核酸的氧化、交联,使DNA发生断裂、突变以及热稳定性改变等,从而严重影响遗传信息的正常转录和翻译,使蛋白质表达量降低甚至消失,或者产生突变蛋白。总之,自由基对蛋白质和核酸的影响涉及面很广,后果严重而复杂,是衰老形成的重要原因之一。衰老发生的分子基础是自由基对DNA和线粒体的氧化性损伤。随着年龄增长,一方面机体清除自由基的能力越来越低,另一方面机体对DNA损伤的修复能力越来越弱,致使DNA的损伤越来越严重,最终使得细胞转录能力、基因表达能力、蛋白质和酶的合成能力相继下降.于是产生衰老和疾病。所以说氧自由基是衰老的决定因素,在衰老进程中起着至关重要的作用。
线粒体与细胞生命活动有极为密切的关系,含有三羧酸循环、氧化磷酸化及呼吸链等一系列酶系,是细胞的能量中心,因而也是产生大量氧自由基的场所。同时,线粒体DNA与细胞核DNA不同,没有组蛋白或其他蛋白保护,所以极易受到自由基的攻击。另外,线粒体缺乏校读机制,对已损伤的DNA缺乏修复功能。线粒体电子传递链及ATP酶活性随着年龄的增长而活性降低。所以如果我们要大幅度地延缓衰老的发生,那就需要想办法减少线粒体发生氧化损伤的机会,当然最好的办法就是获得像肿瘤细胞一样高效率的线粒体,但是又不是癌细胞。这就需要我们激活更好的基因,在核质基因互作的过程中自然会获得更优质的线粒体。
发表于 2018-9-25 16:17 | 显示全部楼层
线粒体的研究才是根本上治愈癌症的方法,线粒体与代谢和癌症密不可分。
 楼主| 发表于 2018-10-1 07:20 | 显示全部楼层
每个线粒体有37个基因,它们只编码13种蛋白质(剩下的编码RNA),这些蛋白质组成线粒体的核心——电子传递链;组成线粒体的其他1500种蛋白质,则由细胞核内的30000个基因编码。于是线粒体DNA和细胞核DNA会存在匹配度的问题——双方编码的蛋白质必须能够配合得足够“严丝合缝”,线粒体才能进行正常的能量生产(生产的ATP足够,而自由基不多);否则细胞会启动凋亡程序。
由于线粒体的本质,乃是细菌!而且,线粒体可以穿越细胞屏障,在各细胞之间传递、转移,因而,线粒体很可能可以控制整个生理活动,包括生老病死。
发表于 2018-10-2 10:11 | 显示全部楼层
非常感谢,线粒体在各种疾病的重要性越来越被重视了
 楼主| 发表于 2018-10-3 15:10 | 显示全部楼层
线粒体在工作时总是会产生自由基。高效率的线粒体产生的自由基相对比较少,低效率的线粒体产生的自由基会比较多,而且低效率的线粒体也没有多余的ATP来产生相应足够的抗氧化剂来中和这些自由基。那么许多自由基就会泄露到线粒体之外,进入细胞中,对细胞造成伤害。泄露出去的自由基对细胞来说是一种信号,细胞会据此淘汰低效率的线粒体,减少低效率的线粒体的分裂增殖或者让低效率的线粒体自噬,让高效率的线粒体更快地分裂、复制,从而逐渐排挤掉低效率的线粒体。线粒体自噬是指细胞通过自噬的机制选择性地清除线粒体的过程。通过该途径,细胞可降解并清除受损或功能障碍的线粒体,以维持细胞内线粒体质量和数量的平衡,从而维持细胞稳态。长期大量摄入外源性的抗氧化剂(维生素C、维生素E、番茄红素、花青素……)不仅没有益处,反而可能有害的。因为如果细胞内的抗氧化剂过多,细胞对这种自由基信号就会不敏感,从而会影响它及时清除低效率的线粒体。从长期来看,过量补充非酶类抗氧化剂反而会缩短细胞的寿命。但是我们如果通过补生物酶抗氧化则没有这个担忧了。酶类抗氧化系统是一些功能蛋白,有着接受细胞信使传导的通道,细胞通过信使传导指挥它去发挥作用,它才会去发挥作用,而且效率要比非酶类抗氧化剂高。这样一来,细胞会首先知道自由基的信号,也不会影响它及时清除低效率的线粒体了。
过去曾有研究报告指出,抗氧化类维生素可以避免自由基对健康造成的危害,可防治心脑血管疾病、防癌抗癌以及延缓衰老,被认为具有医疗、保健甚至美容的功效。然而近年来研究报告指出维生素补充剂不但对人体健康无益,而且还可能有害。长期服用维生素可使患癌症的风险反而升高。同时服用胡萝卜素和维生素A,死于胃肠道癌症的风险会增加30%;同时服用胡萝卜素和维生素E,则风险增加10%。补充抗氧化物最好的方法是从天然食物中摄取.多食蔬菜和水果。通过天然食物摄取维生素E,是最佳保健之道,也不容易摄取过量。
另外一些微量元素也不要随意去补充,英国一家媒体报道,芬兰、挪威、美国和韩国的科学家在分析了近3.9万名55岁一69岁中老年女性的用药习惯后发现,长期服用维生素E、B族维生素、叶酸、铁、镁、铜等营养素增加了她们过早死亡的风险。其中,长期服用微量元素铜可能会使过早死亡的风险增加18%。长期服用叶酸可使过早死亡的风险增加6%。长期服用微量元素铁可使过早死亡的风险增加4%。长期服用B族维生素可使过早死亡的风险增加4%。长期服用微量元素镁可使过早死亡的风险增加3.6%。长期服用微量元素锌可使过早死亡的风险增加3%。膳食补充剂主要是供给缺乏相应营养素的人使用,而身体健康的人补充营养素的最佳方法就是食补。
 楼主| 发表于 2018-10-5 08:12 | 显示全部楼层
营养学研究发现,人体共需要42种营养,有三种可以在体内作为燃料,生产出能量,分别是碳水化合物、脂肪和蛋白质。有人认为与利用脂肪相比较,利用葡萄糖来提供能量时,线粒体会多产生接近1/3的自由基。于是提出如果让身体完全进入以脂肪(而非葡萄糖)为主的代谢模式,那么(至少在理论上)可以延缓衰老。人体本身有着十分完善的自我调节系统,脂肪的代谢模式相当于于备用电源,是在应急时使用的。在正常的情况下线粒体仍然是会以葡萄糖为主的代谢模式。我们是无法去违反自然的规律,让身体完全进入以脂肪(而非葡萄糖)为主的代谢模式,通过这样的方法(让线粒体只烧油不烧糖)去减少自由基的产生。这也只是理论上的猜想,实际上是行不通的。再说在体内把葡萄糖首先转化为脂肪的过程同样也是需要消耗能量的。这样折算起来其实还是很不划算的。所以说在正常的情况下我们要减少线粒体在工作时自由基的产生,最好的办法还是去想办法提高线粒体的工作效率,让细胞内有更多高效的线粒体。
能量是一切生命活动的基础,换言之生命的一生可简单归纳为能量生成和利用的过程,通俗的讲就是挣钱和花钱过程。正常情况下细胞的线粒体要应付各种各样生命活动的能量需求,能量供应也存在着优先级别的。节约能量生产成本,提高能量生产水平,是生物进化的关键。从宇宙形成及生物进化的过程可以看出,能量是一切的缘起。可以说能量水平,决定着物种的级别。
 楼主| 发表于 2018-10-6 09:23 | 显示全部楼层
几年前网上热炒线粒营养素之类,大多是一些辅酶Q10、维生素C、维生素E等成份。椐说线粒体营养素是能够促进细胞线粒体代谢功能、改善细胞线粒体稳态平衡、预防细胞线粒体退变的一系列类小分子物质。维生素C、维生素E这些非酶类抗氧化剂是不适合长期去补充的,长期服用会降低细胞对自由基的敏感性,不利于细胞及时清除低效率的线粒体,反而对身体有害。至于辅酶Q10。 它是线粒体的天然辅酶,所以也是线粒体的构建基块之一。但是体内线粒体的数量实在是太多,所补充的辅酶Q10所起到的作用也是有限的,再说所补充的辅酶Q10不一定都是用来合成高效率的线粒体,也有可能用来合成低效率的线粒体,有很大的随机性,效果也会大打折扣的。另外辅酶Q10的成份也是一种化学物质,并非是生物酶。所以说真正意义上的线粒营养素应该是酶类抗氧化剂。通过补充酶类抗氧化剂,减少线粒体发生氧化损伤的机会,同时也减少细胞发生氧化损伤的机会,对于线粒体来说,如同润滑油一般。但是生产酶类抗氧化剂其实还是有不小的难度。因为酶是生物制剂,只有保持活性才能发挥作用。结果很可能是这样一种情况,多数情况下从药厂中生产出来的口服酶类抗氧化剂,到了消费者手中往往有活性的酶只剩下1/3左右了,到消费者开始去使用的时候有活性的酶可能剩下不到1/3了。
 楼主| 发表于 2018-10-13 17:18 | 显示全部楼层
端粒是真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体,富含鸟嘌呤,具有保护染色体的作用,端粒长度反映细胞的复制史及复制潜能。影响端粒长度的因素包括:端粒结合蛋白、端粒帽蛋白、端粒酶及DNA复制酶等,其中端粒酶是最主要的因素。传统观点认为,端粒DNA丢失的原因是DNA复制时聚合酶不能复制DNA两端的序列,所以细胞分裂一次,端粒就缩短一段,这就是所谓的“末端复制”问题。当端粒缩短到只剩5~7bp时,细胞就不能再分裂,这时细胞在形态和功能上都表现出衰老。因此,维持端粒一定长度对细胞保持分裂能力是至关重要的。尽管末端复制问题肯定会导致端粒缩短,然而RNA引物是很短的,在每个细胞复制周期端粒只能缩短5个核苷酸左右,因此单纯的末端复制问题不能完全解释端粒在细胞分裂过程中迅速缩短的现象。大量研究表明,活性氧引起的DNA损伤是细胞衰老和癌变的原发事件。一方面活性氧通过损伤DNA使抑癌基因失活或使原癌基因激活,引起细胞癌变;另一方面,活性氧通过DNA损伤使维持细胞基本生理功能的基因失去表达活性,进而导致细胞衰老。内源和外源的活性氧都能广泛地引起DNA损伤,端粒DNA也不能幸免。端粒DNA损伤导致的端粒缩短是细胞死亡的主要原因之一。清除活性氧可使端粒DNA少受损伤,从而降低缩短速度。
活性氧使端粒长度缩短,而端粒酶对端粒长度却起着正调控作用。端粒酶位于端粒末端,作用是合成端粒DNA序列,以抵消或延缓端粒随细胞分裂的不断缩短。端粒酶是由RNA和蛋白质亚基组成的、能够延长端粒的一种特殊反转录酶。端粒酶通过引物特异识别位点,以自身 RNA 为模板,在染色体末端合成端粒 DNA,使端粒得以延长,为后续 DNA 聚合酶合成完整的染色体提供了平台。肿瘤细胞内的端粒酶很多,而大多数正常的细胞端粒酶很少,甚至没有。肿瘤细胞的线粒体工作效率高,能够提供足够的能量去生产端粒酶。这样肿瘤细胞几乎就可以接近无限地分裂下去。而在大多数正常的人体细胞中并不能检测到端粒酶的活性,可能关键的原因还是正常细胞的线粒体无法提供足够的能量去生产端粒酶。所以说我们如果要延缓衰老的发生,除了要及时清除细胞内过多的自由基以外,也要让正常的细胞合成更多的端粒酶。肿瘤细胞可以不断合成新的端粒DNA序列添加到染色体末端,弥补端粒丢失阻止端粒缩短,并可能使得细胞最终逃脱程序性死亡,获得无限增殖能力,即永生化。如果正常的细胞一些基因被激活起来以后获得了像肿瘤细胞那样高效率的线粒体,可以不断合成新的端粒酶,是不是也可以使得正常的细胞最终逃脱程序性死亡,获得无限增殖能力,即永生化呢?不过我觉得万物有始有终,有生有死,这是自然规律。获得无限增殖的能力也只是相对而言。到了那一步以后,也许也会有另外的机制去制约着的。
 楼主| 发表于 2018-10-13 22:06 | 显示全部楼层
干细胞是未充分分化、具有再生各种组织器官的潜在功能的细胞,是原始且未特化的细胞。干细胞分为全能、万能、多功能以及专一性等种类,比如受精卵就是一种全能型干细胞,从它能够发育出一个完整的个体。成人体内也有不少干细胞在维持着个体的生存,比如造血功能和伤口愈合功能就是通过不同的干细胞实现的。2007年英国和日本两位科学家发现成熟细胞可以被重新编程为多功能的干细胞,主要是利用4种转录因子(分别由Oct3/4、Sox2、c-Myc和K1f4编码,它们都无法单独发挥作用,只有这4种因子的组合才能完成这一任务)。此后,科学家纷纷放弃胚胎干细胞研究,转而进行成熟细胞的诱导工作。不过也有一些安全隐患,比如说c-Myc除了编码转录因子,也是癌基因,制造出来的多功能干细胞容易发生癌变。另外一个安全隐患来自基因载体──逆转录病毒。利用这类载体向细胞插入基因,会使生成的干细胞充满病毒。而且,逆转录病毒还可能诱导细胞突变,导致癌症。不过,现在科学家改用腺病毒作为载体来解决这个难题。总得来说,这样制造出来的多功能干细胞要确保安全性还需要走很长的路,它必须经受时间的考验。
其实在人体的正常组织中,干细胞和体细胞都拥有相同的基因组。所不同的是干细胞有些基因是激活起来的,而体细胞有些基因是没有激活起来的。干细胞拥有相对更优质的线粒体,而体细胞却没有拥有相对更优质的线粒体。干细胞可以转化为体细胞,如果我们能够把体细胞一些基因激活起来,那么体细胞同样也可以转化为干细胞,这样就可以对受损的组织进行再生修复了。不仅在正常组织中干细胞和体细胞可以互相转化,在肿瘤组织中癌细胞和癌症干细胞同样也可以互相转化的。比如说随着肿瘤生长的需要,癌细胞可以转化为癌症干细胞,这些癌症干细胞又可以转化为肿瘤的血管内皮细胞,由于肿瘤细胞本身P73蛋白是高水平表达的,那么我们同样也可以在肿瘤组织的血管内皮细胞检测出P73蛋白是高水平表达的。肿瘤的血管结构为异常于正常的血管,那是因为是癌症干细胞转化为肿瘤的血管内皮细胞,所以就不一样了。血管在癌细胞的生长和扩散中起关键作用,既然肿瘤的血管内皮细胞是由癌症干细胞转化而来的,那么它同样也会具有肿瘤细胞的一些特征,比如说拥有高效率的线粒体,P73蛋白也会高水平表达,自然与正常的干细胞转化为血管内皮细胞所生成的血管不同了。
 楼主| 发表于 2018-11-2 14:38 | 显示全部楼层
今年1月25日《PLOS Biology》的一篇文章提出证据证明线粒体的温度比正常体温高10℃。科学家们利用对温度特别敏感的化学探针(Mito Thermo Yellow探针)观察到了这种生命现象。当把“分子温度计”(如图)插入线粒体中心后,它的示数稳定在50℃左右。特别是,完好无缺的活细胞的线粒体温度比放置在培养基内的线粒体温度(38℃)高10多度。通过各种手段灭活线粒体后,它内部的高温现象就会消失,证明高温是线粒体功能性的表象。研究人员还发现,一些人类线粒体酶的最适工作温度是50℃,这支持了“分子温度计”的检测结果。国家健康与医学研究院(INSERM)和法国国家科研中心(CNRS)的研究人员,以及芬兰、韩国、黎巴嫩和德国的合作者们认为,线粒体核心微空间的高温确实出人意料。如果观点成立,将导致我们不得不重新审视线粒体功能,包括它们的酶活、膜渗透性、遗传缺陷对线粒体活性的不良后果,以及所有我们在37.5℃条件下检验的毒理和药理反应。37.5℃虽然是人体温度,但显然它并非线粒体温度。“无论这些想法是否正确,细胞线粒体的热生成和热分布仍有很多待解之谜,需要我们认真对待,”Lane教授总结道。
也许我们也可以通过分子温度计检测线粒体的温度的高低,来了解线粒体的工作效率。线粒体并不能完全“防火花”,它们在利用氧燃烧食物时,自由基的火花会逃逸出来,损害邻近的结构,包括线粒体基因本身,以及远处的细胞核基因。效率高的线粒体由于线粒体DNA和细胞核DNA双方编码的蛋白质配合得足够“严丝合缝”,自由基的火花会逃逸出来的机会相对比较少,自然会比效率低的线粒体温度更高一些。
 楼主| 发表于 2018-11-5 20:37 | 显示全部楼层
由于真核细胞和线粒体的共生关系,线粒体把自身大部分基因转移到了细胞核中,在不同的物种中将不同的基因转移进细胞核,但所有包含线粒体的物种都保留了完全相同的线粒体基因核心部分。每个线粒体内都有很多线粒体DNA拷贝,它们是小型的环状DNA,与细菌基因组类似。这些DNA编码着在线粒体机器中的关键蛋白。线粒体基因实质上是细菌形式的——没有组蛋白包裹,为单一的环状染色体(与细胞核里的条状染色体不同)。细菌和线粒体DNA转录和翻译成蛋白质的过程很相似,一些抗生素通过阻止细菌的蛋白质合成来起作用,它们也能阻止线粒体蛋白质的合成,但不能阻止真核生物细胞核基因的蛋白质合成。许多临床有效的抗生素是通过特异抑制原核生物的蛋白质合成而发挥作用的,它们抑制细菌生长而不损害人体细胞。但是由于细胞内的线粒体本质上是属于细菌,自然也不能幸免。线粒体作为细菌具有自动进入细胞内的能力。身体内如果发生细胞破坏,线粒体就有可能进入周围其他细胞内。由于与细胞内共生的原因,线粒体只可能在宿主细胞内培养,分离培养出线粒体是无法做到的。并非只有肿瘤细胞才有机会获得高效率的线粒体。线粒体把自身大部分基因转移到了真核细胞中的细胞核中后,原核基因通过对这部分基因进行调节,沉默或激活的程度不同,线粒体产生能量的效应也就不同了。线粒体把自身大部分基因转移到了细胞核中,在不同的物种中将不同的基因转移进细胞核,这个过程或者是因为不同的物种基因不同,与转移进入细胞核的线粒体基因兼容的程度不同。
 楼主| 发表于 2018-11-10 13:25 | 显示全部楼层
自由基会引发衰老的理论最初起源于五六十年前。该理论声称,线粒体会产生一种名叫自由基的活性氧化物。我们吸入的一部分氧气会以活性自由基的形式在体内释放出去,对DNA、蛋白质、细胞膜等造成损害,还会使DNA发生变异。这些损害逐渐积累,最终造成灾难效应,此时细胞受损过于严重,已经无法继续存活。而在过去几十年来,这一理论已经被彻底推翻。另外,服用大量抗氧化剂可以延年益寿、阻止癌症和痴呆等疾病的说法也不成立。科学家开展的大量研究和大型数据分析显示,如果你服用大量抗氧化物补充剂,只会死得更快。如果具有氧化作用的自由基的确会对细胞造成损伤,为何抗氧化剂没有用呢?原因在于,这样会对自由基信号造成干扰。我们已经知道,自由基可以使细胞切换到应激状态。细胞中可能有各种各样的细微差别,但一旦出了什么岔子,细胞就会变得像烟雾探测器一样,随时准备好“探测烟雾”、并根据情况做出反应。而抗氧化剂的问题在于,它们会使“烟雾探测器”失灵,这可不是什么好事。“烟雾探测器”会切换到应激状态,而这种应激反应会影响各类基因的表达、从而保护细胞。因此,自由基往往能激发细胞做出保护性的应激反应。但如果此时让抗氧化剂扰乱了这些保护信号,只会有害无益。
其实自由基会引发衰老的理论并没有错。而是我们错误地补充了大量非酶类抗氧化物,而不是去考虑补充一些具有抗氧化作用的生物酶。酶类抗氧化系统如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱苷肽过氧化物酶及还原型谷胱甘肽酶和谷胱甘肽还原酶等。非酶类抗氧化系统如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素及谷胱甘肽等。非酶类抗氧剂属于非生物制剂,不受细胞调节支配,就好像不听指挥,可以在细胞不知情的情况擅自行动。一些具有抗氧化作用的生物酶类属于生物制剂,具有接受细胞信使传导的通道,完全接受细胞调节支配,不擅自行动,当细胞通过信使传导让它去发挥作用时,它才去发挥作用。而这时细胞肯定已经知道自由基的信号了。这就是区别所在了。
线粒体是细胞的动力来源,生产我们所需的几乎所有能量。获得线粒体,是生命史上极为关键的一刻,它们掌握向复杂生命体演化的关键。我们想办法获得更高效率的线粒体,才是延年益寿的最佳策略,说不定也是人类文明从现阶段向更高一级的文明发展的关键。
您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

本版积分规则

Archiver|手机版|关于我们|隐私保护|版权保护|小黑屋|爱爱医 ( 粤ICP备13009187号-8 )

GMT+8, 2018-11-16 03:34

Powered by Discuz! X3.1

© 2001-2013 Comsenz Inc.