本帖最后由 anne医生 于 2017-2-18 09:01 编辑
热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）：病因，治疗以及预后——77例患儿的多中心研究（Epilepsia, **(*):1–10, 2011） Febrile infection–related epilepsy syndrome (FIRES): Pathogenesis, treatment, and outcome- A multicenter study on 77 children 杨小凡1，2 翻译 邹丽萍校
[根据相关法规进行屏蔽]总医院儿童医学中心 100853北京， 南开大学医学院300071 天津 摘要 目的：探寻一种至今病因不明的灾难性癫痫性脑病——热性感染相关性癫痫综合征（febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES）的治疗手段及预后。 方法：我们对2001.11-2010.7间报道的8个研究中的患儿进行多中心回顾性研究。其他的患儿资料来自8个参与的中心理面的6个中心。 结果：77入选的患儿表现出时间延长的复发性的癫痫持续状态。96%的患儿有发病前的发热感染史。曾用的治疗为抗癫痫药物（平均6种），静脉用丙球（29例患儿），爆发性抑制的昏迷（BSC，46例患儿）以及其他不常规使用的药物。大多数治疗是无效的，仅有2例患儿对IVIG有反应，1例患儿对生酮饮食有反应，1例患儿长时间使用**诱导昏迷。9例患儿（11.7%）在FIRES急性期死亡。68例存活的患儿中，只有12例保持正常的认知水平，但是他们中的大多数具有学习障碍。63例患儿（93%）在随访过程中出现了复发性的癫痫。随访期的认知水平与BSC的时间长短以及FIRES起病的年龄显著相关。 结论：FIRES的预后很差，无有效的治疗手段能够缩短急性期的时程，生酮饮食可能有些许效果。诱导长时间BSC的治疗可能会使认知水平变得更差。 关键词：癫痫，儿童，复发性，癫痫持续状态，爆发性抑制 热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）是一种灾难性的癫痫性脑病，至今病因不明。只有少数人患有这一罕见的疾病，但是所有的患者都有癫痫持续状态（SE）。通过文献搜索我们查找到了一些 脑炎相关的难治性SE的报道，是由免疫或者其他未知原因引起的脑病引起的。FIRES从前也被冠以过许多名字——或者为了突出它急性复发性局灶性癫痫的特点，或者突出它可能的病因——“伴有复发性难治性局灶性癫痫的急性脑炎（AERRPS）”（Sakuma et al., 2001），“假性脑炎引起的难治性复发性癫痫持续状态”（Sahin et al., 2001），“特发性灾难性癫痫性脑病”（Baxter et al., 2003），“新发的难治性癫痫持续状态（NORSE）”（Wilder-Smith et al., 2005），“学龄期儿童的恶性癫痫性脑病”（DESC）（Mikaeloff et al., 2006），以及FIRES（van Baalen et al., 2010）。日本学者习惯用AERRPS，欧洲的学者习惯用FIRES。 这些报道中的大部分患者都具有共同的临床特征——长时程的疾病开始前的已知热性感染以及任何检验都无法找到明确的致病菌。FIRES在成人（Wilder-Smith et al., 2005）和儿童都可出现，但是最常见于儿童。这种长时程的疾病的具体机制未知，有学者提出过免疫学（Specchio et al., 2010; van Baalen et al., 2010）、遗传易感性、以及炎症介导的过程（Nabbout et al., 2011）等假说。 疾病初期癫痫的类型主要为局灶性或者继发全身性。局灶性癫痫通常为复杂部分性癫痫，有时会有面部肌肉痉挛（Mikaeloff et al., 2006; Sakuma et al., 2010）。除了诱导爆发性抑制昏迷的时期外，EEG显示出局灶性的，多灶性，或是全身性发放，通常放电起源于颞叶，随后累及额叶（Mikaeloff et al., 2006）。疾病初期行MRI检查通常为正常。在某些患者中，可以观察到高亮度区域，主要位于颞区，有的也可以在岛叶和基底节区观察到（Sahin et al., 2001; Mikaeloff et al., 2006; van Baalen et al., 2010），这可能继发于长时间的癫痫活动。对少数FIRES患者进行大脑活检发现脑组织中有神经胶质增生但是没有脑炎的病理学特征（van Baalen et al., 2010）。应用数种不同的抗癫痫药物，包括免疫抑制剂，都没有明显的效果（Sahin et al., 2001; Kramer et al., 2005; Lin et al., 2008）。但也有使用生酮饮食成功的报道（Mikaeloff et al., 2006; Nabbout et al., 2010）。 FIRES的预后很差，死亡率达到30% （Kramer et al., 2005; Lin et al., 2008; van Baalen et al., 2010），随访中，难治性癫痫往往在急性期结束后立即出现（Sakuma et al., 2001），存活的患儿中有66%-100%的患儿均有神智的倒退（Kramer et al., 2005; Mikaeloff et al., 2006）。具有正常认知水平的存活者通常有学习障碍（Kramer et al., 2005; Mikaeloff et al., 2006）。只有少数存活者没有任何神经系统后遗症（Kramer et al., 2005; Lin et al., 2008）。虽然在某些研究中，BSC的持续时间与预后无明确的关系（Lin et al., 2008），但是疾病的持续时间与精神的倒退有关。这类癫痫疾病的临床特征在之前已经做过阐释。我们的这个研究主要是为了探索疾病病因，重视对治疗手段的探讨，并且基于大型的队列研究的数据对疾病预后进行预测。 方法 研究设计 本研究为回顾性的多中心研究。数据来源于2001年11月至2010年7月由8个儿科的研究小组发表的文章。我们征求这些文章的作者提供报道中患儿的额外信息，以及一些新收的 病例。有2个中心没能够提供额外的信息。我们的纳入标准为：急性起病的恶性持续性癫痫。疾病可以是严重的难治性癫痫持续状态，即第一个BSC周期后出现的持续性癫痫，或者多种癫痫形式每天发作，持续至少1周，多种治疗无效，无任何已知的病因，至少随访1年。排除的标准为：小于2岁，既往有癫痫病史，已知神经系统疾病，急性疾病前有生长 发育迟缓，MRI提示结构异常或者血液、脑脊液中检出致病菌。因为关于BSC期间EEG参数的更多的详细信息无法得知，故在此我们仅统计了BSC的持续时间。 统计分析 因为有一个中心的14例患者缺少特定的资料，因此我们将他们从相关性分析中排除了。为了便于统计分析，认知水平被划分为3个等级：1、正常（有或无学习障碍）；2、临界认知水平，轻中度精神倒退；3、重度精神倒退，植物人状态。随访时死亡率和认知水平与以下变量相互联系：关于FIRES的起病年龄，急性期癫痫灶的数量，急性期MRI示萎缩或信号增高，诱导BSC作为治疗手段，BSC的持续时间，机械通气的持续时间，以上这些的关联性分析采用单变量分析。连续变量如BSC的持续时间和机械通气的持续时间则转换为对数后采用正态分布分析。分类变数应用卡方分析或Fisher’s exact tests，死亡组的连续变量采用Student’s t检验，认知组用单因素方差分析（ANOVA）。多元有序logistic回归分析模型用来分析发病年龄及log BSC持续时间从而预测最终认知水平。数据分析采用SAS for windows version 9.2 （SAS Institute Inc., Cary NC, U.S.A）。 结果 患者 本研究总共包含77例患者，有71例已经在8个中心的文章中有过报道。有2个中心为现在的研究新增了6例病人。6个中心检索了所有相关的住院 病历，以便提供未发表的但是对于统计分析有帮助的资料。77例的患者资料最早可以追溯到1992年1月，其中有69例可以追溯到上个世纪。每个研究中心分别提供的病例数为：14 （Mikaeloff et al., 2006），14 （van Baalen et al., 2010），13 （Shyu et al., 2008），10 （Kramer et al., 2005），9 （Lin et al., 2008），7 （Specchio et al., 2010），6（Sahin et al., 2001），4 （Baxter et al., 2003）。我们排除了2例发病年龄小于2岁的原始病历（Baxter et al., 2003; Shyu et al., 2008），以及2例在急性起病之前有轻度认知障碍的患儿（Baxter et al., 2003; Kramer et al., 2005）。 临床表现 FIRES发病的中位年龄为8岁（2-17岁）（见表1）。男女比例为4:3。所有的病人（有2个例外）在SE出现之前均有非特异性的疾病。疾病在96%的患儿中呈发热性，主要为上呼吸道感染，少数表现为胃 肠炎。癫痫出现之前发热中位时间为4天（1-14天）。 癫痫出现后不久，通常在24小时内，癫痫迅速恶化为SE或者发作频率增加（每天数十次到数百次）。发作间期患儿神智丧失，需要大剂量应用**或者**并辅以机械通气。大多数患儿（58/77例）具有部分性癫痫。58例中的31例具有单纯部分性或者复杂部分性发作的患儿，有继发的全身性发作，19例仅有继发性全身性发作。5例有全身性癫痫发作伴有广泛放电。9例患儿有面部或颊周的肌肉痉挛，提示放电以颞叶为主但是累及范围扩大。 急性期的持续时间由机械通气的持续时间来估计，而不论是否出现BSC。存活的患儿机械通气的平均持续时间为41天（49±44.5，4-220天）。 有59例患儿有与癫痫病灶有关的资料。发作期和发作间期的EEG发现仅有3例患儿有单一的癫痫放电灶。5例患儿有广泛性放电，其余的患儿有2-4处双侧起源的放电灶。癫痫放电灶有16例（26.7%）患儿在颞叶，16例在额颞叶（26.7%），13例在额叶（21.4%）。15例（25%）患儿放电灶在其他脑区（中央，顶，枕）之间均匀扩散。 高频率的癫痫发放为特点的急性期的持续时间通过回顾机械通气的时间进行估计，不论是否达到BSC。在存活的患儿中，机械通气中位持续时间为41天（平均值±标准差（SD） 49±44.5，4-220）。 辅助检查 脑脊液（CSF）检查 所有的患儿均接受了腰穿，44例（57%）患儿检测出CSF淋巴细胞增多。白细胞计数为2-100/mm3，但65%的患儿初次腰穿CSF白细胞<10个。大多数的患儿进一步对感染因素进行了检
查，包括PCR检测单疱病毒1和2，以及肠病毒。检测的病毒抗体包括：单疱1和2， 带状疱疹，人类疱疹病毒6/7/8型，巨细胞病毒，E-B病毒，柯萨奇病毒，人肠道病毒， 流感病毒A和B，副流感病毒1-3，细小病毒B19， 肝炎病毒A，肝炎病毒B， 腮腺炎病毒，虫媒病毒， 麻疹病毒，反转录病毒，节肢动物传播的脑炎病毒。通过鼻咽拭子检测呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A和B，副流感病毒1-3。血清学检测弓形体，支原体 肺炎，伯氏疏螺旋体，巴尔通氏体，立克次体。这些检测在所有受试者中均为阴性。 代谢分析 大多数患儿均接受了CSF乳酸和氨基酸的检测。血液学的检测包括血氨、pH、乳酸、氨基酸、肉碱和酰基肉碱。一些患儿还检测了极长链脂肪酸，维生素B12，生物素，重金属，铜，血浆铜蓝蛋白，同型半胱氨酸，尿酸，转铁蛋白等电聚焦，尿中的乳清酸，有机酸，嘌呤/嘧啶比率，CSF中的生物胺。所有的检测均为阴性。 免疫学检查 对一些患儿也进行了系统性疾病的免疫分析，包括免疫球蛋白的水平，抗核抗体，补体，抗DNA抗体，抗Smith抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体，抗心磷脂抗体，β2糖蛋白，狼疮抗凝物，抗[根据相关法规进行屏蔽]白抗体，抗平滑肌抗体，类 风湿因子，抗碱性髓鞘蛋白，抗甲状腺抗体，抗神经节苷酯抗体，抗肌内膜抗体。所有患儿的检测均为阴性。 在27例（35%）患儿中为了排除自身免疫性神经系统疾病检测了自身抗体，包括：抗电压门控钾离子通道抗体（VKKL-Ab）（6例患儿），抗谷氨酸脱羧酶（anti-GAD）抗体（5例患儿），抗谷氨酸受体3（GluR3）抗体（4例患儿），CSF寡克隆带（12例患儿）。检测发现12例患儿中有4例CSF寡克隆带阳性，5例患儿中有2例抗GAD抗体阳性，4例患儿中1例有抗GLUR3抗体阳性。 核磁共振成像（MRI） 所有77例患儿均接受过至少一次MRI影像学检查。63例患儿可以找出最初的MRI资料，其中35例（55%）为正常的。其余28例患儿中发现的异常主要包括：双侧海马（7例患儿），岛周区域（3例患儿）高信号，或两者皆为高信号（2例患儿）。4例患儿表现为软脑脊膜或室管膜增强。仅有2例患儿全 脑萎缩。58例患儿在疾病期复查MRI，结果提示28例患儿有全脑萎缩，17例患儿中有高密度信号，其中11例患儿的高信号集中在双侧的海马区。 基因学检测 在2例患儿中进行了基因易感性检测（主要是SCN1A突变），均未检出突变。 大脑活检 13例患儿进行了大脑活检，其中7例有神经胶质增生，另有一例有软脑脊膜炎浸润。其余5例无异常病理学发现。 治疗 在FIRES的急性期，每一例患儿抗癫痫药物（AED）种类的中位数为6种（SD2.9 2-16种）（表2）。30例患儿曾接受过静脉注射丙种球蛋白（IVIG）治疗，29例患儿曾接受过不同形式不同剂量的激素治疗，主要是使用甲基强的松龙冲击治疗。仅有的成功案例是Specchio等（Specchio et al., 2010）提供的，它们报道的8例患儿中，有2例对IVIG有反应。这两例患儿IVIG治疗后癫痫发作均减少75%以上，没有给予BSC治疗。IVIG均在使用3种AED无效以后给予。用法为2g/kg，每8-9个月使用一个月。这两例患儿的CSF均可见寡克隆带。但由于疾病出现到出现临床缓解的时间较长，所以这种特异性的治疗的具体效果值得商讨。 有4例患儿应用了生酮饮食，其中1例对该治疗反应迅速，且收到了较为持久的疗效。这例患儿每天癫痫发作100次以上，在开始生酮饮食2天后，癫痫发作次数明显减少。另外有少数病人还采用了其他一些治疗，包括异丙酚、利多卡因、**、维拉帕米、镁、B6、甲酰四氢叶酸生物素、三聚乙醇、右米莎芬、血浆置换术，均无任何效果。 有59例患儿接受过机械通气，58例都需要借助机械通气辅助呼吸，仅有1例患儿每天有许多次的癫痫发作（主要为部分性），最后通过**将癫痫控制到了不需要机械通气的程度。58例患儿接受机械通气的中位时间为41天（平均49天，SD 44.5，4-220天）。 因为之前报道的BSC的严重不良反应，有2个中心报道患儿无一例采用BSC治疗（Shyu et al., 2008; Specchio et al., 2010）。研究中46例患儿使用**类药物（苯**、喷妥撒或硫喷妥钠）或**诱导BSC。 因为回顾性研究的缘故，我们无法得知爆发期和爆发间期的比率。BSC周期总时间的中位值为7天（平均14.3天，SD 14，1.5-49天）。 患儿机械通气的时间比BSC的治疗长。这是因为总的机械通气时间也包括诱导BSC的时间，患儿从BSC恢复的时间，以及**类或**诱导 麻醉的时间。 结果 9例患儿（11.7%）在FIRES的急性期死亡。其中有5例曾接受过BSC治疗。2例患儿死于脓毒血症，1例患儿有颅内出血，其余6例死亡原因不明。 在随访期，68例存活患儿中的66例仍有癫痫，其中63例在治疗以后癫痫复发。因此，93%（63/68）的FIRES存活患儿都有难治性癫痫。癫痫或者是在急性期一直无间断地持续，或是在数周到3个月的缓解期后复发。所有患儿癫痫发作的类型均为复杂部分性发作或单纯部分性发作，少数患儿继发全身性发作。 随访期患儿的认知水平如下：12例患儿（18%）被诊断为正常（有或无注意力缺陷、学习障碍），11例（16%）处于临界认知水平，10例（14%）有轻度智能倒退，16例（24%）有中度智能倒退，8例（12%）重度智能倒退，11例（16%）处于植物人水平。FIRES的发病年龄越小（Wald chi-square = 4.83，p = 0.02），BSC持续时间越长（Wald chi-square = 7.65，p = 0.005），认知的损害就越严重。认知的损害外，一些患儿由于严重的继发性周围神经病和共济失调而出现运动功能的异常。因为缺少相应的资料，所以我们无法确定这些疾病的发生率以及它们的发展过程。患儿的死亡和认知水平的受损与急性期 脑电图的癫痫灶、MRI异常、机械通气的时间无相关性。 讨论 FIRES是一种恶性癫痫综合征，是在发热后出现的一种极端的癫痫性疾病。起病年龄集中在学龄早期，大多数患儿（73%）年龄在4-9岁。临床症状与近来日本的大型队列研究类似（Sakuma et al., 2010）。 发病机制 导致如此恶性疾病的发病机制至今未明。一些报道提出疾病有可能和某种未检出的致病菌所导致的感染性脑炎有关（Sahin et al., 2001; Kramer et al., 2005; Lin et al., 2008），然而另有一些学者认为可能与免疫有关(Specchio et al., 2010; van Baalen et al., 2010)。Nabbout等(Nabbout et al., 2011)也提出了一种炎症介导的假说。FIRES均为发热后出现，大多数患儿表现为脑脊液细胞数增多，提示了脑炎的可能性。然而大量查找病原的研究无一例有阳性发现，所以报道采用“假性脑炎”来描述（Sahin et al., 2001; Kramer et al., 2005; Lin et al., 2008）。一些中心也发现了一些患儿有明确的病原，包括单疱病毒，人类疱疹病毒6型（Sahin et al., 2001），细小病毒B19，鼻病毒，呼吸道合胞体病毒，EB病毒，人肠道病毒，支原体肺炎（van Baalen et al., 2010），他们未被纳入此研究。 所有的77例患者均表现为双相性的临床过程，提示了这更可能是一种感染触发的疾病而不是感染性疾病。考虑自身免疫的机制是有理由的，因为大多数患儿在发热后立即出现癫痫发作。癫痫和免疫的关系在许多神经系统疾病中都有过描述，特别是一些自身抗体，例如抗心磷脂抗体(Cimaz et al., 2002)，抗核抗体(Peltola et al., 2000a)，抗-GAD抗体（Peltola et al., 2000b; McKnight et al., 2005; Haberlandt et al., 2011），抗VGKC抗体(Mcknight et al., 2005; Majoie et al., 2006)，抗NMDA抗体(Ganor et al., 2005)，GLUR3抗体(Wiendi et al., 2001; Ganor et al., 2005)。两个研究组（Specchio et al., 2010; van Baalen et al., 2010）提出了免疫机制可能为疾病主导的机制。在一个最近评估了3例FIRES患儿的研究中，没有发现VGKC、NMDA受体、GABAa受体抗体(Nabbout et al., 2011)。在本研究中，一些患儿中检出了寡克隆带，抗-GAD抗体，抗-GluR3抗体。在另一个类似的队列研究中，有6例患儿检出了GluRε2(Sakuma et al.,2010）。这些自身抗体在既往有癫痫的患儿中也曾检出过，而不仅仅是存在于FIRES的患儿中。虽然这些联系可能是一种继发的现象而不是原发机制(Majoie et al., 2006)，然而也可能自身免疫机制在FIRES的亚群中为主要的致病机制。但仍存在证据方面的问题，因为新抗体形成所需的时间比发热距癫痫综合征发病的时间要长。 Nabbout等提出炎症过程可能会急性加重癫痫（Nabbout et al., 2011）。SE可能会通过增加谷氨酸（Nabbout et al., 2011）及其他一些分子（例如细胞因子，前列腺素，补体）（Vezzani et al., 2008）的释放诱导炎症前过程，而它们又可以加重癫痫，其机制可能是通过调整FIRES患儿的离子通道结构及促进神经兴奋性（Nabbout et al., 2011）。 治疗 对于患儿应用许多抗癫痫药物或许多其他的治疗尝试降低癫痫发作的次数以及缩短疾病的持续时间结果均证明无效。因此，FIRES的癫痫病程可能为自限性的。唯有一个例外是我们的一个中心有4例应用了生酮饮食的患儿，1例有效（Mikaeloff et al., 2006）。基于既往的结果，巴黎Necker-Enfants医院的神经病学家改进了这一治疗，7例患儿中，有6例对治疗高度有效（Nabbout et al., 2010）。然而值得注意的是，所有的患儿在随访期均出现了难治性的癫痫（但它们的认知水平未见描述）。对生酮饮食的阳性反应也在Wheless等关于难治性SE的治疗综述中有所体现（Wheless, 2010）。 还有一个例外为免疫调节治疗——例如IVIG或激素治疗——在所有尝试过此治疗的患儿中有2例成功。Sakuma等（Sakuma et al., 2010）描述了12例患儿中有2例对激素治疗有反应，13例患儿无一例对IVIG有反应。因此，虽然无法排除自身免疫的发病机制，但至今仍然没有足够的证据证实免疫调节治疗有效。因为免疫调节治疗（包括血浆置换）在一些中枢神经系统免疫介导的疾病中有效，所以应该在FIRES患儿中检测神经系统的自身抗体，包括VKKL抗体，抗GAD抗体，抗NMDA抗体，抗GLUR3抗体。如果免疫治疗有效，应该考虑更强效或慢性的免疫调节治疗。 BSC治疗的作用 BSC对于严重的难治性癫痫持续状态是一种标准的疗法（Rantala et al., 1999; Rossetti et al., 2005），虽然它的效果仍旧遭到质疑，且大多数的BSC治疗过的患者在BSC停止后出现癫痫复发（Rantala et al., 1999）。在日本的回顾性研究中，所有经BSC治疗的患儿均显示出良好的反应，他们的报道中BSC治疗的平均时间为52天，所以反应良好这一说法不是很明确（Sakuma et al., 2010）。研究表明**可以减少人类和动物大脑的血流（de Bray et al., 1993; Wada et al., 1996），虽然它可能会减少SE期间的大 脑水肿，但这些血流变化可能会损害脆弱的海马（Nehling & Pereira de Vasconcelos, 1996）。而且应用**反而可能会加重癫痫（Nabbout et al., 2011）。 考虑到应用BSC的风险，一些欧洲的研究中心不用BSC来治疗FIRES。通过回顾一些未使用任何BSC治疗的中心的患儿，以及一些长时间使用BSC的患儿，我们可以分析BSC的作用。9例以色列患儿应用了BSC，一个患儿延长的BSC周期为5天，这可能是最主要终止疾病进程的因素。32例患儿有足够的信息可以分析BSC期间以及随访期的认知水平。本研究的统计分析发现BSC与死亡率的升高无关。另外，BSC治疗的时间越长，随访期的认知水平越低（p=0.005）。这一联系需要加以重视，因为疾病进程延长需要诱导更长时间的BSC状态，因而可能会造成更严重的后果。 总的来讲，最近文献报道了越来越多的FIRES患者。这一恶性脑病的具体发病机制至今未明。另外，现有的治疗研究的效果仍旧值得探讨，特别是疾病最终大多数患儿的认知水平较差。现有的研究提供了一些证据来支持长期使用BSC治疗。生酮饮食和免疫调节剂治疗均为可以考虑的治疗方案，但仍需进一步研究。 任何对于FIRES的前瞻性的研究均应包含使用每种新治疗方案的时间，广泛接受的阳性反应的定义，以及对认知水平评估的描述。 来源：新浪博客：兔儿乖乖博文 | 
发表于 2017-2-18 08:52
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