非小细胞肺癌「寡转移」 如何治疗？

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罗切斯特大学医学中心 Bergsma 教授近日在 Expert Rev. Anticancer Ther. 上发表文章总结了放疗（RT）在寡转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的进展。

肺部恶性肿瘤是最常见的非皮肤癌症，也是肿瘤致死的首位原因。NSCLC 占肺癌的 85%～90%，且大部分为晚期已发生转移患者，而转移性  NSCLC 的治疗过去只能依赖姑息性放化疗。

新的药物、更好的支持治疗和先进的成像、外科及 RT 技术极大地提高了多种恶性肿瘤的生存甚至治愈率，但目前最有效的 NSCLC  化疗方案仅比支持治疗提高 9% 的 1 年总生存（OS）。过去十年个性化医疗理念的普及为晚期 NSCLC  患者带了新的希望，与标准化疗方案相比，酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 改善了无进展生存（PFS）。

随着成像技术和辐射规划与处理方式的发展，出现了超分割图像引导 RT，又称为「立体定向放射外科」（SRS）、立体定向放疗  （SBRT）或立体定向消融放疗（SABR），显著改善了肿瘤控制率、患者耐受性及治疗便利性。SBRT 的局部控制（LC）可达  90-95%，已经成为失去手术机会的早期 NSCLC 患者的标准疗法。

NSCLC 患者发生有限的部位和数量的转移称为「寡转移」，寡转移患者的预后较广泛转移者好，约 1/4  患者在清除所有转移灶后能长期生存。手术切除转移灶是过去寡转移患者局部治疗的唯一方式，现在已经进入了 SBRT 时代。

寡转移状态的界定

癌症的特性之一就是能够从原发灶通过血液、淋巴转移或直接扩散侵袭其它器官。肿瘤细胞能否发展为临床可检测到的转移灶取决于肿瘤细胞的特征和它们着床的环境，类似种子和土壤的关系。几十年来，临床实践中往往对寡转移患者采取积极的手术或系统性放化疗，局部治疗的价值非常有限。

Hellman 提出「光谱理论」，认为寡转移的状态反应体内肿瘤细胞生物学行为并不活跃，对所有已知转移灶进行消融治疗能够延长无病生存甚至治愈患者。这一理论得到了很多临床经验的支持，比如结直肠癌肝转移患者肝切除和肉瘤肺转移患者肺切除均改善了长期生存。

越来越多的临床研究也注意到积极的局部治疗对晚期 NSCLC  患者的意义，但其中的困难在于如何界定寡转移状态，以及如何确定哪类患者更可能从消融治疗中获益。已经发表的文献中多依据临床资料中转移灶数目进行界定，转移灶  ≤ 5 个即定义为寡转移，但是近期临床试验的数据建议根据肿瘤体积、进展速度、组织学特征、遗传学特点和肿瘤位置综合评估。

由于目前缺乏统一的寡转移状态界定标准，也有研究者基于转移的时间和进展对患者进行分类，诊断最初即存在转移称为从头（De novo）寡转移，而系统治疗后仍存在的残留转移灶称为诱导 / 持续寡转移。其它的分类还包括寡复发和寡进展，寡复发是指治疗后出现的少量转移病变，而寡进展则指系统治疗的患者病情稳定仅有少量病变开始进展。

寡转移 NSCLC 的临床特点

寡转移是晚期 NSCLC 常见的表现，但其确切的发病率并不清楚，临床实践中根据转移灶的总数目和 / 或受累器官数目做出诊断。寡转移最常发生于肺、脑和肾上腺，其次是肝、脾和骨。

哈佛的一项研究显示约 26% 的晚期 NSCLC 患者存在寡转移，而芝加哥大学的一项关于奥沙利铂和紫杉醇的 2 期临床试验显示转移性  NSCLC 中超过 50% 存在寡转移。日本学者进行了一项前瞻性研究评估接受手术完全切除的 NSCLC 发生寡转移的情况，结果显示 60%  患者出现远隔部位的复发，其中 55% 的转移灶 ≤ 3 个。美国学者在早期 NSCLC 患者中也统计到相似的发生率。这些数据表明 NSCLC 中存在相当大比例的寡转移患者。

PET/CT 和 MRI 等诊断成像技术的发展有助于识别 NSCLC 患者的转移病灶，系统分析显示 PET 对于识别远隔转移具有 93%  的敏感性和 96% 的特异性，使用 PET 能显著提高转移灶的发现率。

具有较少转移灶的患者较广泛转移者预后更好。MD 安德森肿瘤中心的回顾性研究显示转移性 NSCLC 的生存与转移灶数量显著相关。Albain  的研究也发现仅有 1 处转移灶的晚期 NSCLC 患者较多发转移患者生存期长 2～3 个月。另一项关于早期 NSCLC  患者手术治疗后进展模式的研究同样显示寡转移患者生存期更长。而通过 SBRT 清除所有转移灶能够显著提升靶向治疗的效果。

转移灶的定向局部治疗

过去 IV 期患者最常用的局部治疗方式是转移灶切除术，多个机构报道了切除肺癌寡转移灶的经验，寡转移 NSCLC 术后中位  OS、局部无病生存和远隔部位无病生存分别为 19、72 和 12 个月。手术能够获得病理信息证实转移灶和提高 LC，但很多患者的转移灶无法切除或者身体不能耐受手术，局部消融技术则可以给这部分患者带来帮助。

消融技术包括化学消融、射频 / 热消融、冷冻消融、高强度聚焦超声和纳米刀。消融技术虽然能够减少损伤，但有较大的并发症风险，只能由少数指定的机构操作，限制了消融技术的应用以及对其在寡转移疾病中价值的评估。

SBRT 是无创性治疗，没有显著的急性或迟发型毒性反应，靶点高度集中，能够单剂量或多次分割剂量进行治疗。SBRT  能够完整破坏或消融所有恶性细胞，又称为 SABR。SBRT 的优势在于有助于系统治疗更快地开始或继续。目前缺乏比较寡转移 NSCLC  患者手术或 RT 消除转移灶效果的研究，采取哪种方式需要根据患者的病情及身体状态综合分析决定。

寡转移 NSCLC 的放疗现状

越来越多地研究开始关注寡转移 NSCLC 患者治疗中高剂量 RT 的应用价值。近期一项系统综述分析了寡转移 NSCLC  的相关研究，结果显示 83.9% 的原发性肿瘤和 62.3% 的转移病灶采用手术切除，而 RT 仅用于 37.7% 的转移定向治疗，其中  16.2% 为 SBRT。

中位 OS 和 5 年生存率分别为 26 个月和 29.4%。长期生存不佳的预测因素包括：同时发生的转移（相比不同时间发生的转移 HR =  3.02）、N2 阶段（HR = 1.93）、N3 阶段（HR = 8.28）和非腺癌。

递归分割分析（RPA）确定了三种风险分组：低风险——不同时间发生的转移（5 年 OS，47.8%）；中度风险——同时发生的转移和 N0  阶段肿瘤（5 年 OS，36.2%）；高风险——同时发生的转移和 N1/N2 阶段肿瘤（5 年 OS，13.8%）。

关于控制转移灶的放射剂量，多项研究证实达到生物有效剂量（BED）需要 >100。

寡转移的常见部位及治疗

1. 脑

NSCLC 常见脑转移，约 30%～50% 患者发生且预后不佳，中位生存约 7  个月。系统化疗不能充分渗透通过血脑屏障，使得脑转移处理较为棘手。手术切除颅内转移灶能够显著改善生存。手术还能获取病理以确诊颅内转移，对于诊断不明确的患者  SRS 是一种非常有效的处理方式。

肿瘤放射治疗协作组（RTOG）比较了脑转移患者全脑放疗（WBRT）辅助 SRS 与否的效果，结果显示辅助 SRS  巩固组具有显著的生存优势。WBRT 长期被作为颅内转移患者的标准疗法，但可能造成神经认知损害，越来越多的人倾向于对于有限的脑转移仅采用 SRS，这一观点目前仍存在争议。

2. 肺

多项前瞻性临床试验评估了 SBRT 治疗肺部寡转移灶的安全性和有效性。Rusthoven 团队的 I 期临床试验证实了 60 Gy  放射剂量分 3 次进行的安全性，随后进行的 II 期试验显示肺部寡转移患者 2 年的 LC 高达 96%，仅有 1 例患者在 SBRT 治疗  13 个月后出现局部进展；中位 OS 为 19 个月；安全性良好，仅有 8% 患者出现 3 级毒性反应，且未发现 4 级或 5 级毒性反应。

SBRT 对肺部寡转移灶治疗是安全且有效的，但目前仍缺乏大型回顾性或前瞻性研究评估其在 NSCLC  中的治疗效果。对于新近发现的晚期肺癌患者，很难区分同时发生的原发性癌灶和非同时发生的转移灶，如果有条件可采用 PET/CT 联合病理以帮助诊断。

2. 肾上腺

肾上腺是包括 NSCLC 在内的多种癌症的好发转移部位。研究显示肾上腺转移灶切除术能够延长孤立肾上腺转移患者的 PFS 和 OS。评估  SBRT 对肾上腺转移患者疗效的回顾性研究显示，大多数接受 SBRT 的患者放射总剂量为 25-48 Gy，BED 与 LC 成正比，中位  BED ≥ 85 Gy 时 2 年 LC ≥ 90%，而 BED ≥ 100 Gy 时能达到最佳 LC。

SBRT  治疗的效果可以媲美手术，除了少数迟发胃肠道毒性反应如胃或小肠溃疡的报道，未见其它严重不良反应。由于单独的肾上腺肿物存在良性腺瘤的可能，因此有必要通过  PET/CT 和 / 或 MRI 进行诊断评估，如条件允许可以通过病理确认。

3. 肝

NSCLC 的肝转移发生率 <5%，多见于鳞癌患者，单独的肝转移灶在鳞癌和腺癌患者中的发生率分别为 50% 和  5%。大量回顾性和前瞻性研究评估了 SBRT 在肝转移灶治疗中的效果，结果显示 2 年 LC 从 60% 到 90% 不等，生存率从 30%  到 83% 不等，其差异可能源于研究纳入的研究对象原发性肿瘤的异质性。

Rusthoven 团队临床试验证实 60 Gy 放射剂量分 3 次对肝脏寡转移灶治疗是安全和有效的，2 年 LC 达到 92%，中位  OS 为 20.5 个月，未出现放疗诱导的肝脏疾病。

4. 其他部位

NSCLC  的转移部位还包括骨、肾、脾、皮肤和淋巴结，这些部位寡转移灶处理的相关研究较少，仅有部分研究评估了骨和皮肤孤立转移灶切除的效果。RT  相关的研究评估了 SBRT 治疗脊柱转移的效果，但选择的 NSCLC 患者包含了一部分既往接受过治疗的人群，且采用 LC 或缓解作为研究终点，因此参考价值有限。

原发性肿瘤的局部治疗

积极地局部处理原发性肿瘤对包括肾癌、结直肠癌和前列腺癌患者都是有益的。寡转移 NSCLC  患者原发灶局部处理的价值尚无相关的前瞻性研究，但大型回顾性研究显示积极的局部处理能够延长中位  OS，同时患者的体力状态、非鳞状组织学特征和局限的淋巴结病变都与延长的 OS 相关。

总结及展望

越来越多地证据显示局部治疗孤立的或有限的转移灶能使晚期 NSCLC 患者获益，世界范围内来自超过 1000 位肿瘤放射治疗医师的调查显示  SBRT 对 61% 的寡转移患者有效，其中 83% 开始于 2005 年之后。

EGFR 和 ALK 的治疗开启了个性化治疗的时代，系统化治疗的进步更加凸显了有效的局部处理的重要性，SBRT 是一种非常有效、创伤很小、适用范围广泛且操作方便的治疗方式，能够极大地缩短开始系统化治疗的时间。对大多数不能手术的早期肺癌患者，这种靶点高度集中且有严格质量控制和质量保证的放疗有卓越的局部控制率且毒性甚微。

未来需要解决的问题包括：确认哪类人群最可能从积极的转移灶定向局部治疗中获益以及相比单纯进行系统性治疗所能获得的额外优势、实施局部治疗的时间窗、SBRT  是否适用于基于驱动基因的 NSCLC 治疗、系统性治疗与 SBRT 实施的先后顺序、PET/CT 监测转移灶及指导治疗的价值、放射最佳剂量和分割方式等，一些正在进行的临床试验为此有望提供答案。

转自CC**临床频道

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受教了，好好学习，谢谢分享

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