说药事话药理系列经典病例分析4：索拉非尼导致肝损害

a****生

第4例  乏力、黄染、肝功异常

来源：药源性疾病信息网

临床资料
     患者男，60岁，因乏力1个月，眼黄、尿黄10 d，于2011年9月27日入院。既往病史：患者于2011年6月3日在我院行腹腔镜下左肾肿瘤根治性切除术，手术顺利，术后生命体征平稳。6月4日肝功能检查：总胆红素(TBil)26 μmol/L，直接胆红素(DBil)7 μmol/L，丙氨酸转氨酶(ALT)11 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST)28 U/L，γ-L-谷氨酰转肽酶(γ-GT)20 U/L。患者于6月10日出院。自6月底，患者为预防肿瘤复发，自行单独口服索拉非尼0.2 g、2次/d。8月底即本次入院前1个月出现全身乏力，10 d前出现眼黄、尿黄。我院门诊肝功能检查：TBil 22 μmol/L，DBil 6 μmol/L，ALT207 U/L，AST 155 U/L，γ-GT 74 U/L。给予口服水飞蓟宾葡甲胺等护肝治疗，症状无明显好转，遂再次入院。否认药物过敏史、肝病史、大量饮酒史。
     体格检查：巩膜黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺体检无特殊；腹平软，未见肠形及蠕动波，左后侧腰见长约6 cm陈旧手术瘢痕；腹部叩诊鼓音，肝脾肋下未及，腹部无压痛、反跳痛和肌紧张，Murphy征阴性。实验室检查：TBil 146 μmol/L，DBil 94 μmol/L，ALT 959 U/L， AST 1150 U/L，γ-GT 507 U/L，HBV DNA＜1×103拷贝/ml。腹部CT未见胆道系统异常。考虑为索拉非尼引起的药物性肝损害。停服索拉非尼，给予三磷酸胞苷二钠120 mg、还原型谷胱甘肽1200 mg、腺苷蛋氨酸500 mg静脉滴注，1次/d。10月8日复查肝功能：TBil58 μmol/L，DBil 35 μmol/L，ALT 358 U/L，AST 363 U/ L。巩膜黄染、尿黄情况好转。10月9日患者出院，口服熊去氧胆酸50 mg、3次/d。10月21日患者于门诊复查肝功能：TBil 19 μmol/L，DBil 10 μmol/L，ALT 54 U/L，AST 40 U/L，γ-GT 22 U/L。
讨论

     本例患者在左肾肿瘤根治性切除术后为预防肿瘤复发而自行使用索拉非尼，2个月后出现巩膜黄染、转氨酶升高等肝功能异常表现，考虑为索拉非尼所致药物性肝损害。
     索拉非尼是一种新型信号转导抑制剂和多激酶抑制剂[1]，用于不能手术的晚期肾细胞癌的治疗。索拉非尼的不良反应多为手足皮肤反应[2-3]。Chu等[4]对4883例接受索拉非尼单药治疗患者不良反应发生情况的Meta分析显示，手足皮肤反应最常见，发生率为33.8％，其中Ⅲ度手足皮肤反应发生率为8.9％。服用索拉非尼后22.8％～43.1％的患者会出现大便次数增多、性状稀软，但水样便、腹泻持续时间较长的现象较少出现。1～2级腹泻发生率为43％，3～4级腹泻发生率为2％[5]。服用索拉非尼的患者乏力和衰弱发生率也较高，一般为轻度或者中度[6]。索拉非尼对血液系统的影响包括引起中性粒细胞减少及血小板减少，发生率分别为5％和1％[7-8]。索拉非尼引起的肝功能损害通常出现在用药30 d后，以ALT升高为主，发现初期进行干预及治疗，肝功能多可恢复[9]。Herden等[10]报道1例患者肝移植术后服用索拉非尼200 mg，2次/d，5 d后出现高热、恶心和黄疸，肝功能检查示ALT 879 U/L， AST 893 U/L，γ-GT 726 U/L，肝组织活检显示为药物过敏反应。停用索拉非尼，2周后患者肝功能恢复正常。 Schramm等[11]报道1例65岁女性肝衰竭患者应用索拉非尼后出现皮疹、口腔炎和腹泻，随后出现转氨酶升高(AST 1724 U/L)，肝脏活检显示脂肪肝、早期肝硬化和药物性肝坏死。
     本例提示，对患者应加强在医生的指导下应用处方药的宣传教育。对应用索拉非尼的患者应加强用药后监测，出现不良反应后应及时给予相应治疗措施。

老*尚

经验教训，吸取前车之鉴，避免重蹈覆辙。