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[临床经验交流] 说药事话药理系列——话说药源性皮肤病

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发表于 2016-12-26 07:13 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 anne医生 于 2016-12-26 07:16 编辑

     药源性皮肤病(drug-induced skin diseases)又称为药物皮肤反应(skin reactions to drugs),也就是药物不良反应的皮肤表现。药源性皮肤病在药物反应中占有重要地位,一则是因为它发生于皮肤黏膜表面易引起注意,二则它也可能是全身性严重反应的外在表现。据报告20世纪50至60年代住院病人中,药源性疾病的发生率为1%,到70年代上升高达10%~20%,现在可能更高。1997年英国药物安全委员会收到的ADR报告中,皮肤和皮下组织的过敏反应约占27%,如果把非过敏性反应计算在内则会高于此数。据北京地区药品不良反应监察中心《药品不良反应信息》1995~1998年间的资料,在此期间收集的3496例药物不良反应中,其临床表现符合药物变态反应者2177例,占总数的62.27%。这个数字可能是报告的病例有所侧重,有些轻症非过敏性不良反应被忽略,但至少说明其皮肤发病率高是值得注意的。药物变态反应在药源性疾病中占有重要地位,其发生除难于预测和难于避免外,轻症反应如发疹型药疹、荨麻疹、血管性水肿等,也能影响继续治疗,有些严重反应如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死性松解症、 Stevens-Johnson综合征等还可致死。轻症反应如处理不当或未及时停用致病药物还可发展为重症反应。在非变态反应中,有轻症反应也有可致死的重症反应,长期服用砷制剂所致的掌跖角化难于治愈,还可引发鳞状上皮癌使人致死。因此,对药物的皮肤反应——药源性皮肤病有着重研究的必要。
    1 药源性皮肤病的分类与皮肤表现举例
     药源性皮肤病的发病机制并非单一,包括过量反应、副作用、药物间的相互作用、继发反应或间接反应、迟发性毒性反应、致癌、非免疫性补体活化、不耐受、特异质、药物变态反应与假药物变态反应等,各种反应及其皮肤表现如表1所示。
    2 药物变态反应
     在药源性皮肤病中,药物变态反应所致者数量上虽非最多,但也并不很少,并且其反应难于预测,有些反应严重还可致死,故在临床上有其重要性。     概述
     药物变态反应(或称药物过敏性反应)是药物作为变应原,在体内引发特异抗体或致敏淋巴细胞形成,使机体致敏后,当药物变应原再次进入体内与特异抗体相结合,从而引发变态反应。这种反应仅见于少数有易感性的人。它与药物的药理作用不同,它可发生于常用剂量,也可发生于很小剂量,并可当再用时,即使是很小剂量也可使反应再发。变态反应是由免疫机制致成。对皮肤的药物反应(药疹)而言,其发生机制并非都由于变态反应,有些被疑为变态反应但还缺乏证实。许多皮肤反应的真正机制还不完全清楚,有些只是推测性的。按照Coomb与Gell的分类,有些药物的皮肤反应(药物性皮炎或药疹)的发生并非单一机制,有时是不同机制的联合致成。
     2.1 药物中的完全抗原
     一种物质不但可引发抗体形成,即有免疫原性,并且可与相应抗体发生特异性结合,即有反应原性,同时具有免疫原性和反应原性者,叫做全抗原或完全抗原(complete antigen)。有些药物本身可做为完全抗原引起变态反应,如:
     (1)异种血清制剂:如破伤风抗毒素及用于治疗白喉、狂犬病、腊肠中毒、气性坏疽、毒蛇咬伤的免疫血清等。
     (2)疫苗:如白喉类毒素,破伤风类毒素及伤寒、百日咳、小儿麻痹、斑疹伤寒、狂犬病、麻疹、黄热病、流行性腮腺炎和流脑疫苗等。
     (3)器官提取物:如促肾上腺皮质激素(ACTH)、垂体后叶素、卵巢激素和胰岛素等。
     (4)酶类:如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、纤维蛋白溶解酶、青霉素酶等。
     (5)其它:如肝素、右旋糖酐、疫苗中的添加剂和不纯物质、以及动物器官提取物中的不纯物质等。
     2.2半抗原或抗原决定基
     (1)定义:分子量小于4000的化合物,通常极少或无抗原性。大多数药物为分子量低于1000的有机化合物,为小分子化学物质,其本身无抗原性,但当与蛋白质等大分子物质牢固结合后,形成结合抗原,就有了抗原性。这种小分子化学物质,叫做半抗原(hapten)。例如二硝基氯苯(dini- trochlorobenzene),其分子量为203,它不能引起抗体形成,即无抗原性或免疫原性。但当它与大分子物质如蛋白质分子结合,形成二硝基氯苯蛋白质结合物时,便能引起抗体产生,即有了免疫原性。小分子简单化学物质二硝基氯苯能与这样的抗体发生特异性反应,说明它有反应原性。这种有反应原性而无免疫原性的简单化学物质,叫做半抗原或抗原决定基(antigenic determinant)。
     表1 药物不良反应分类及其皮肤表现举例
     药物不良反应分类 皮肤表现(举例)
     非免疫性不良反应
     可预期反应
     1 过量反应 过量双香豆素出血
     2 副作用 常量阿托品致口干,维甲酸致唇部脱屑
     3 药物间的相互作用 苯**抑制双香豆素代谢,一旦停用苯**,发生出血
     4 继发反应或间接反应
     4.1 生态学失衡 广谱抗生素致皮肤念珠菌病
     4.2 赫氏反应 早期梅毒用青霉素后的皮肤发疹
     4.3 氨苄西林药疹 皮肤发疹
     4.4 艾滋病与磺胺药疹 皮肤发疹
     5 迟发性毒性反应 砷剂引起的皮肤角化
     6 致癌 砷剂所致鳞状上皮癌
     7 睾酮、皮质类固醇激素、磺剂、异烟肼 痤疮样发疹
     及某些药物对毛发皮脂单位的影响
     8 药物的药理作用对生理过程的影响 色素沉着过度及过少
     9 肿瘤化疗 脱发
     非预期反应
     10 不耐受(药物代谢异常?)
     11 特异质(遗传性酶缺陷) 慢速乙酰化个体用肼苯哒嗪后引发红斑性狼疮样综合症
     免疫性反应
     非预期反应
     12 药物变态反应 过敏症、荨麻疹、各种药疹
     13 假药物变态反应 类过敏症(anaphylactoid)
     与半抗原相结合而使之具有抗原性的大分子物质叫载体分子。半抗原-蛋白质结合物称为结合抗原或复合抗原,它所引发的抗体,不但可与相应的半抗原发生特异性结合,有时也可与载体分子发生特异结合。
     (2)药物半抗原与载体分子的结合:临床上所用的药物,除血清制剂、疫苗、器官提取物、酶类等五大类具有完全抗原功能外,绝大多数都是小分子简单化合物,皆属半抗原。这些小分子简单化合物无抗原性,不能引起抗体或致敏淋巴细胞的产生,它在人体内需与大分子载体如蛋白质或多肽相结合,形成结合抗原,才能有致敏作用。药物在体内经过肝脏转化为有化学活性的代谢产物,青霉素对蛋白质有较强的化学活性,可直接与载体分子结合成为有免疫原性的结合抗体。通过对青霉素变态反应的大量研究,提示许多药物经过肝脏代谢所产生的半抗原,是由药物原体转化而来的有化学活性的代谢产物,与大分子的载体结合后而有免疫原性。在由扑热息痛(acetaminophen)、普拉洛尔(醋氨心安practolol)及磺胺(sulfonamide)等所致的变态反应中已初步确认存在有化学活性的代谢产物。在用不同比例的半抗原与蛋白质结合的研究中发现,在所形成的结合抗原上,半抗原分子的密度,可影响免疫应答能力。药物或其代谢产物,越易于体内载体分子形成不可逆共价结合者,越易引发变态反应。一般而言,大多数药物不易形成上述的不可逆结合,只有化学活性较强的药物代谢产物,才可与体内的载体分子形成这种结合。上述各点的综合,有助于解释为甚麽药物变态反应只发生于少数人;反应为甚麽有时好发生于某些器官(代谢产物易于在此处积聚);为甚麽某些药物易于致敏(易于形成有较高化学活性的代谢产物)以及为甚麽用原药进行皮试常不能测得阳性结果。
     2.3 抗体
     具有抗体功能的血清蛋白质称为免疫球蛋白(immunoglobulin),简称Ig。在药物变态反应中常被涉及的抗体有IgE,IgG与IgM。抗体的每一个基本结构单位有两个抗体结合价(也叫抗原结合点),以此与抗原结合。抗原结合点由抗体分子的重链和轻链的可变部分组成,此可变部分的不同氨基酸分子的排列顺序不同,决定抗原结合点的特异性。每一抗体皆有其特异性,它只能与相应的抗原特异结合。例如,由马血清引发的抗体只能与马血清蛋白相结合,但不能与其他动物血清蛋白相结合;由青霉素引发的抗体只能与青霉素分子相结合,但不能与磺胺或其他药物的分子相结合。
     在药物变态反应中,不同个体对某一药物抗原决定基所产生的抗体,其种类和数量都可不同。有时同一个体在不同时期,对同一抗原所产生的抗体在种类和数量上也可不同。青霉素变态反应在有的个体表现为过敏性休克,在另外的个体表现为药疹或血液学病变,就是不同个体对同一抗原产生不同抗体的例证。有的个体对某一抗原可无抗体产生,而产生致敏淋巴细胞。
     抗体产生的个体差异有助于解释同一药物在不同个体引发不同变态反应表现,不同药物可引发同一类型的表现,同一个体在不同时期对同一药物可有不同表现等复杂情况。



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 楼主| 发表于 2016-12-26 07:13 | 显示全部楼层
本帖最后由 anne医生 于 2016-12-26 07:20 编辑

3.变态反应类型
     在变态反应发生过程中,由于抗原或半抗原的性质、进入体内的途径、作用部位、以及机体的反应性不同,引起不同的组织改变和临床症状。Gell与Coombs氏结合实验与临床两方面的事实,把各种变态反应分为四个类型。这是目前已被广泛接受的分类,它也适用于药物变态反应,现简述如下:
     3.1 Ⅰ型——速发型反应(Immediate type reac- tion)
     本型又称为过敏症型(anaphylactic type)反应,好发于有过敏性体质的人,参与反应的抗体为 IgE。lgE又名为反应素,故又称为反应素型。
     易感性个体的B淋巴细胞在接受某种抗原**后,逐渐增生转化为浆细胞,分泌IgE抗体。IgE抗体具有亲同种细胞性,当IgE过多时就吸附并固定在皮肤、鼻、咽、声带及支气管粘膜组织的肥大细胞表面和血流中嗜碱性白细胞的表面,此时机体即被致敏。自抗原进入体内到IgE固定于靶细胞表面所需的时间,就是临床上的潜伏期。在潜伏期内虽接触抗原但不发病。一旦已被致敏,如再次接触该抗原,则抗原抗体结合后会激活细胞内酶,导致靶细胞脱颗粒,释放组织胺、5羟色胺、缓慢反应物质(SRS-A)等药理活性物质。同时,血浆激肽形成酶使血浆蛋白形成血浆激肽。这些药理活性物质对靶组织的作用,可综合为以下几种:
     (1)毛细血管扩张;
     (2)毛细血管通透性增加;
     (3)平滑肌痉挛;
     (4)腺体分泌增加;
     (5)血压下降;
     (6)多形核白细胞从血管迁移并集聚于组织内;
     (7)嗜酸性白细胞集聚。
     上述作用的结果,产生一系列临床症状。因抗原进入体内的途径不同,反应发生的部位不同,而有不同表现。如抗原与外露的粘膜表面接触,则出现眼结合膜炎或过敏性鼻炎等轻症反应。吸入的抗原可引起变应性哮喘。注射的抗原,例如注射青霉素或异种血清等,则可引发全身性变态反应,表现为支气管哮喘、喉头水肿、血压下降甚至过敏性休克等急重反应,救治不及时可引起死亡。此外,还可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道症状。青霉素引起的过敏性休克是典型的速发型反应。
     速发型常见皮肤反应包括:
     (1)过敏症:青霉素、异种血清为最常见原因。
     (2)荨麻疹:可作为全身性症状之一出现,亦可单独出现。应注意并非所有的荨麻疹都属于速发型变态反应,有的可能属于假变态反应性或属于免疫复合物型(血清病性)反应,外伤和寒冷也可促使药理活性物质释放,引起荨麻疹。
     (3)血管性水肿。
     (4)喉头水肿。
     (5)非皮肤反应:过敏性鼻炎、哮喘等。
     3.2 Ⅱ型——细胞毒型反应(Cytotoxic type re- action)
     本型反应是指抗体与细胞表面抗原或固定在细胞表面的抗原或半抗原相结合,在有补体或某些单核细胞存在时而引起的病理性损伤。司眠脲(se- dormid)引发的紫癜是典型的Ⅱ型反应,也是药物引发紫癜的确切例证。司眠脲(药物)进入体内分布于血流,附着于血小板上形成药物与血小板的结合物,此结合物有抗原性(单纯的药物半抗原无抗原性)。B细胞受到此种结合物的**后,转化为浆细胞并产生IgG与IgM抗体。当再次使用该药时,此结合物与IgG、IgM相结合,在补体参与下使血小板溶解,或通过血清的调理作用促使吞噬细胞吞噬此种结合物,引致血小板减少。相似的机制也可引致溶血性贫血与白细胞减少。有些药物引起的皮肤反应——药疹,也可能与本型机制有关。
     细胞毒性常见皮肤反应包括:
     (1)紫癜(血小板减少所致);
     (2)大疱性药疹。
     3.3 Ⅲ型——血管炎型反应(Vasculitis type re- action)
     本型又名免疫复合物型。参与此型反应的抗体有IgG或IgM。抗原抗体相结合形成的免疫复合物有这样的特性:即当抗体显然多于抗原时,形成不溶性复合物,此复合物易被吞噬细胞清除;当抗原显然多于抗体时,形成可溶性复合物,此复合物不易被吞噬,不能从血流中被清除。
     本型变态反应产生的过程是:可溶性免疫复合物随血流先沉积于各器官的基底膜或血管壁——激活补体——吸引中性粒细胞集聚——中性粒细胞吞噬复合物后释放溶酶体酶。其中组织蛋白酶消化基底膜,弹力纤维酶破坏血管弹力层,这些酶作用的结果导致血管及邻近组织的损害。此外,还可引起组织胺等物质的释放,使局部水肿和炎症现象加剧。
     当不溶性复合物未被除尽而沉积于局部组织时,可引起局部组织损伤,导致坏死性血管炎,称为Arthus现象。因反复注射青霉素所形成的局部坏死,即属此种反应,但很少见。
     常见反应如血清病,变应性肾小球肾炎、变应性血管炎、全身性红斑性狼疮样反应等。导致此类反应的药物除异种血清外,青霉素类、磺胺类、对氨基水杨酸及其他许多药物全有可能。
     免疫复合物型常见皮肤反应包括:
     (1)血清病样综合征;
     (2)变应性血管炎;
     (3)系统性红斑性狼疮样综合症。
     3.4 Ⅳ型——迟发型反应(Delayed type re- action)
     此型也叫结核菌素型反应,是由细胞介导所产生,无抗体参与。
     机体的T淋巴细胞与进入体内的抗原初次接触之后即开始分化、繁殖,最后形成免疫效应淋巴细胞——致敏淋巴细胞,此时机体即被致敏。当再次接触该抗原时,致敏淋巴细胞即与抗原发生反应,释放一种或几种淋巴细胞介质,如巨噬细胞招引因子、迁移抑制因子和激活因子、淋巴毒素、皮肤反应因子、干扰素及转移因子等。由于这些介质的作用,吞噬细胞在反应部位集聚,吞噬破坏抗原或含有抗原的靶细胞,于是产生以淋巴细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应。皮肤反应因子则使血管通透性增加,导致组织水肿。
     迟发型常见皮肤反应包括:
     (1)接触性皮炎:接触各种外用药及其他简单化学物质引起;
     (2)湿疹型反应:药物内服或注射引起;
     (3)发疹型反应。
     (4)斑丘疹型反应
     各型反应都有自己的特点,如表2所示。
     表2 变态反应的四个基本类型
     类型 免疫物质 病理变化 临床表现 皮试时间
     Ⅰ型 IgE(IgG也参与) 毛细血管扩张及通 过敏症 30min以内
     (即发型) 透性增加 荨麻疹
     支气管平滑肌痉挛 血管性水肿
     Ⅱ型 IgG与IgM 血细胞溶解 紫癜(血小板减少症所致) ——
     (细胞毒型)
     Ⅲ型 抗原抗体复合物 血管炎症(多核白 血清病样综合症 4-24h
     (免疫复合物型)(IgG,IgM) 细胞) 荨麻疹
     变应性血管炎
     过敏性紫癜
     多形性红斑
     Stevens-Johnson综合征
     系统性红斑性狼疮样综合征
     结节性红斑(?)
     固定性药疹(?)
     斑丘疹型药疹(?)
     Ⅳ型 致敏淋巴细胞 炎症(单核细胞) 变应性接触性皮炎、光敏感性皮炎 24—72h
     (迟发型) 湿疹性反应
     固定性药疹(?)
     斑丘疹型药疹(?)
     结节性红斑(?)
     中毒性表皮坏死性松解(?)
     苔藓样药疹(?)等
     上述分型是免疫学的分型,多少带有人为的成分在内。临床上实际出现的变态反应往往不是仅限于某一型,常常包括两型以上的反应,例如:荨麻疹型反应可以单独出现,也可以做为血清病型反应的一个症状出现。许多由药物引起的剥脱性皮炎的患者,除可伴有肝、肾病变之外,还可有白细胞减少症。我们曾诊治过1例患者。他先因外用磺胺而发生接触性皮炎,再用磺胺时不但发生接触性皮炎并有全身性湿疹样反应,又一次服用与磺胺构造相近的药物普鲁卡因后发生过敏性休克,而他的这些反应都得到诱发试验和皮肤试验的证实。
     药物变态反应和一般的免疫应答一样,同样可引发Gell and Coomb分类中的各种反应。就某一反应而言,很可能涉及一个或一个以上的机制,但通常以一个为主。青霉素是一个典型的例子,它可以引发Gell and Coomb分类中所有的各种反应,其所致的荨麻疹和过敏性休克属于Ⅰ型反应;大剂量青霉素所致的溶血性贫血属Ⅱ型反应;青霉素所致的血清病样综合征则属于Ⅲ型反应;局部外用青霉素所致的变应性接触性皮炎属Ⅳ型反应。
     在上述各型反应中,荨麻疹、过敏性休克等Ⅰ型反应都有IgE参与,当变应原为异种血清时,在患者血清中均可检测出特异抗体。作为小分子简单化合物的药物,只有青霉素所致者可检测出特异抗体,其他小分子化学物质则不能,这可能由于对其代谢产物尚不了解之故。在药物变态反应所致的过敏性休克、荨麻疹及血清病样综合征的诊断中可用血清总IgE水平作为参考,但在发疹型反应中则无价值。还有,患者血清中能检出特异IgE抗体,但不一定会有变态反应症状,这是由于患者血清中有足够的特异IgG作为封闭抗体(blocking anti- body),阻碍有关抗原与其特异抗体结合或有足够的单价半抗原,可抑制变应原与相关抗体形成多价结合之故。
     变态反应临床表现有多系统性和多器官性的特点,但不要因此就将各种因用药而引致的病变和症状都看成是变应性的,要时刻想到由药物的各种其他不良反应引致病变和症状。
     此外,还应注意有时变应性和毒性反应同时存在,并且难以严格区分。
     4. 药物变态反应临床表现的多系统性
     药物变态反应可引致多系统多器官的损害,它可以模拟各种疾病,其中以皮肤疾病最为常见。有些甚为严重,可同时累及几个系统或器官,例如剥脱性皮炎可同时有血液、肝脏、肾脏等重要器官病变,治疗不及时或处理不当可以致死。此种多系统多器官病变,为药物变态反应的特点之一,见表3所示:
     下表所列各种临床表现,并不包括所有由药物引发的变应性疾病,只是说明药物变态反应几乎可累及各系统、各器官,甚至各种血细胞都可发生病变——多系统多器官性病变。这些病变有时可以单独发生,有时可见两种或两种以上同时发生。表现为单一系统或器官病变或功能异常者,如溶血性贫血、荨麻疹或哮喘等。表现为两个以上系统或器官的病变者,如过敏症可同时有过敏性休克、荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、瘙痒及哮喘等;剥脱性皮炎可伴发肝、肾、血液等病变。
     药物变态反应也可模拟各种疾病。猩红热样和麻疹样药疹的外观酷似猩红热和麻疹;药物引发的血清病样反应、荨麻疹、哮喘及血液学病变等,与尤其他原因引发的同样疾病从临床表现上很难区别。因此,在临床工作中遇到类似症状出现,要随时注意提高对药物变态反应的警惕。
     5. 假药物变态反应
     药物不良反应有多种类型,包括过量反应、副作用、生态学失衡、继发反应或间接反应、药物间的相互作用,不耐受、特异质、药物变态反应及假药物变态反应。各种反应的发生机制不同,其反应表现也不尽相同,多易于鉴别。例如过量反应其发生无选择性,只要剂量过量任何人皆可发生,因而易于药物变态反应相区别,但有些反应则不然,例如特异质性反应,过去很长时间被认为是过敏性反应,后来才发现是由遗传性酶缺陷所致,而非变态反应。还有氨苄西林所致的药疹,其外观与变态反应所致者难于区别,好发于有传染性单核细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病及巨细胞病毒感染的患者,其发生机制为菲变态反应性。许多发疹性疾病如猩红热、麻疹、风疹、幼儿急疹等,其临床表现皆酷似药物性皮炎,但实际上是细菌或病毒所致的发疹,非变态反应机制。重症多形性红斑型药疹(亦称Stevens-Johnson syndrome),长期以来认为其发病属于变态反应机制,后来逐渐认识到有些病例服用磺胺前的感冒样症状,实际上是重症多形性红斑的早期症状,不服用磺胺也会同样发病。因此认为服用磺胺后发生的重症多形性红斑中,只有一部分属于药物变态反应,其它则为非药物变态反应,此二者的临床表现无法区别。这种事例很多,常造成临床判断上的错误。凡此种种,都可能说明一个问题,即目前一些无免疫学充分依据,但从临床上认为属于或疑似药物变态反应者,在以后的研究中可能发现其真正机制并非变态反应。更为常见和更为重要的非药物变态反应是由药物引起的假变态反应性反应,与真正的药物变态反应常相混淆。北京地区药品不良反应监察中心所收集的药物不良反应病例中,临床表现符合药物过敏性反应者占62.27%(2177/3496),估计其中有大量的非变态反应性病例。以清开灵、双黄连和复方丹参注射剂为例,许多患者在第1次注射时即发生过敏性休克样症状,其发生缺乏一个使患者致敏的潜伏期,很可能不是变态反应机制所致。在医疗实践中,如不把这些假变态反应性者区分出来,所谓药物变态反应便失去其特定意义。为了从临床角度清楚地区分出真正的药物变态反应和非变态反应,尤其是假药物变态反应,以利于临床的防止工作。
     表3 药物变态反应的多系统临床表现
     变态反应系统 临床表现
     1.全身性反应 (1)过敏症(过敏性休克、荨麻疹、血管性水肿)
     (2)血清病样综合征
     (3)药热
     2.皮肤表现 (1)接触性皮炎
     (2)光敏感性皮炎
     (3)药疹—各种药疹(不一一列举)
     (4)重症药疹一剥脱性皮炎型、表皮坏死性松解型、重症
     多形性红斑型药疹
     3.胶原-血管病变 (1)红斑性狼疮样综合征
     (2)结节性多动脉炎
     (3)变应性血管炎
     (4)结节性红斑
     (5)其他血管病变
     4.血液学病变 (1)血小板减少
     (2)溶血性贫血
     (3)粒细胞缺乏症及白细胞减少症
     (4)嗜酸性白细胞增多症等
     5.内脏器官病变 (1)肝脏病变—肝细胞损伤、肝内性胆汁郁滞等
     (2)肾损害—间质性肾炎、肾小球肾炎等
     (3)心脏病变—急性心肌炎等
     (4)呼吸系统病变—支气管哮喘、变应性肺病、嗜伊红性
     肺浸润、肺间质性纤维化等
     (5)关节病变—关节痛、关节炎及关节积液等
     (6)神经系统病变—伴发于过敏性休克的脑病、多发性脊
     神经根炎、肢痛症及种痘后脊髓炎等
     (7)淋巴结病变—淋巴结肿大等
      定义:本文中所涉及的药物变态反应,是药物或其代谢产物作为变应原,经过一定的潜伏期,在机体内引起抗体(如IgE)形成,当抗原再暴露时,抗原与相应抗体相结合,引起速发型变态反应,表现为荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎,哮喘及过敏性休克等症状,这是真正的药物变态反应。与此相反,有些药物进入体内,不经过潜伏期,不经过致敏过程,无抗原与抗体的结合过程,迅速发生与速发型变态反应相同的临床表现。由于这种反应只发生于极少数接受治疗剂量药物的个体,虽无免疫机制参与,但表现为典型的速发型变态反应症状,仍符合原由von Pirquet对变态反应所下的定义;然而,正因为没有免疫机制参与, Dukor等于1980年则把这种反应名之为假药物变态反应(pseudoallergic drug reaction),也称为类过敏性反应(anaphylactoid reaction)。
     发生机制及引发反应的药物:假药物变态反应的发生机制一般分为2种,即组织胺释放机制与补体活化机制,现分述如下:
     (1)组织胺释放机制:能引发假药物变态反应的物质,在人体肥大细胞内引发非细胞毒性反应,使组织胺释放入细胞外液内,导致毛细血管后小静脉扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩及黏液腺分泌增加。正常人在注射这种药物后,迅速发生包括荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎、哮喘及过敏性休克等症状,与注射组织胺后发生的反应无法区别。这种物质属硷性化合物,Lagunoff与Martin将之分为多硷性与寡硷性2种。多硷性者如化合物48/80,它是一种甲醛-***聚合物,是在合成抗高血压药物的过程中出现的副产物,未发现其药用价值,但在非免疫性组织胺释放和肥大细胞的异质性(heterogeneity)的研究中被用为标准试剂。这种物质中大多数是硷性多肽。最强有力的实验用组织胺释放剂是聚精胺酸(polyarginine)。药物中的组织胺释放剂除前述者外还有**、可待因、度冷丁、***、芪脒、多粘菌素B、硫胺、筒箭毒硷、阿托品、奎宁、毛果云香硷等。
     (2)补体活化机制::许多物质通过非免疫机制可使补体活化而产生C3a,C5a,它们与受体结合后导致肥大细胞脱颗粒,而产生过敏症的症状。免疫球蛋白、输血、放射造影剂、非激素类抗炎药、阿司匹林等药物都有此种作用。
     除上述2种机制外,某些药物可改变花生四烯酸的代谢,减少花生四烯酸合成前列腺素,产生较多的白三烯,而发生过敏症状,常见药物有阿斯匹林,非甾体类抗炎药、苯甲酸盐等。以上内容均选自:药源性疾病信息网
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