说药事话药理系列——引发中毒性表皮坏死性松解型药疹和剥脱性皮炎型药疹的常见药物

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一、中毒性表皮坏死性松解型反应
     1.中毒性表皮坏死性松解(toxic epidermal necrolysis)型反应较少见，但很严重，可致死亡。其起病急骤，可先有皮肤瘙痒、疼痛，随后迅速出现皮疹，伴高热、全身不适、关节痛等全身症状。皮疹初发多为大片或广泛的红斑，少数可为红色斑丘疹样损害。皮疹发生后迅速扩展，片状皮损可互相融合，1～2日内可遍及全身，色紫红或暗棕。继之，发生松弛性大疱或大片表皮解离，破后露出深红色糜烂面，呈1～2度烫伤样外观，尼氏征阳性。重者表皮解离几乎遍及全身，轻者也可占全身皮肤的一半，而以颈、腋及腹股沟部为著。解离部位表皮可出现长达十几厘米的平行皱褶，稍稍用力即可推移。严重病例几乎体无完肤，以致进行注射时无法按常规消毒。表皮发生解离前，皮肤常先有明显的疼痛或触痛，为表皮解离的前驱症状。好转时解离部位皮肤干涸，最后脱落。进行中如无感染发生，多无瘢痕形成。
     黏膜也常被侵犯，眼部可发生结合膜炎，个别病例可有角膜剥脱或坏死。国内50例本型药疹中发生眼结合膜坏死、角膜剥脱及角膜浅层坏死者6例，其中1例在病情严重时，两眼角膜突然浑浊、软化可致双目失明。唇部、口腔及外生殖器黏膜常有红斑、水疱、糜烂及渗液。有的病例其支气管黏膜可大量脱落，重者可致呼吸道阻塞。胃肠道黏膜也可发生糜烂与溃疡，出现腹痛，大便潜血阳性。
     在整个病程中，除上述皮肤黏膜症状外。多数患者有轻重不同的发热。全身不适、关节疼痛、烦躁不安、腰痛、呕吐及腹泻等为常见的伴发症状。重者可神情恍惚，甚至昏迷。昏迷症状一旦出现，多示病情严重，易于死亡。常见的死亡原因为水电解质紊乱，败血症等。
     内脏损害在本型并不少见，可有黄疸、肝肿大、肝功能异常、尿蛋白及尿内红细胞阳性，胸部 X线检查可有肺炎或肺水肿。个别病例出现视神经**炎，球后视神经萎缩。这些病变不一定都是药物过敏所引发，但不容忽视。本型药疹也有自限性者，几无此起彼伏和迁延不愈的现象。病情轻者可较快治愈，重者治疗不及时易致死亡。少数病例愈后再服原致敏药物可引起再发。本型反应的预后似决定于以下条件：(1)患者的年龄和原来的健康状况；(2)皮肤病变的轻重和面积大小；(3)重要内脏受累的情况；(4)治疗与护理是否及时。
     本型药疹发病急、发展快，皮肤红斑及疼痛出现之后迅速发生松弛性大疱及烫伤样之表皮解离，尼氏征阳性等现象，易于与其它大疱性皮肤病相鉴别，不难诊断。少数不甚典型的病例，需与重症多形性红斑(Stevens-Johnson综合征)、重症多形性红斑型药疹、剥脱性皮炎及天疱疮等相鉴别。本型来势凶猛，发展迅速，须立即抢救。
    2. 引发中毒性表皮坏死性松解型药疹的常见药物为：
     别瞟醇 Allopurinol 氨基糖苷类 Aminoglycosides
     磺胺类 Sulfonamids 非甾体抗炎药 NSAIDs
     **类 Barbitals 苯妥英钠 Phenytoin
     卡马西平 Carbamazepine 氨苄西林 Ampicillin
     戊烷咪 Pentamidine 阿莫西林 Amoxicillin
     喹诺酮类 Quinolones 头孢氨苄 Cefalexin
    二、 剥脱性皮炎型反应
    1. 剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)又称红皮症，是一种由多种原因引发的、以全身性或近于全身性皮肤弥漫性发红和持续性剥脱为特点的皮肤炎症。由药物引起者为剥脱性皮炎型药疹。在各型药疹中，本型的出现约占1％～2．5％。
     本型药疹的发病机制有中毒性及变态反应性2种，大量或长期应用砷剂而发病者可能属于中毒性反应，而较短时间应用常用剂量引发者可能属于变态反应性。一般药物引发者，用药量多在常用量范围内，用药时间并不长，变态反应机制占主要地位。由于本型反应严重，常易致死故以阳性皮肤试验支持变态反应机制的资料极少。国内文献中，刘氏对1例由氨苯硫脲所致的剥脱性皮炎合并血小板减少症者，用氨苯硫脲斑贴试验及划痕试验取得阳性结果；林氏对1例由对氨基水杨酸钠引起者用划痕试验取得阳性；***对l例由苯**(鲁米那)引起者，用5％苯**斑贴试验取得阳性结果。这种报告虽少，但提供了变态反应机制的依据。
     本型药疹的潜伏期多在20天以上，由砷剂引发者可达5～6周，病情多较严重。初发皮疹可为麻疹样或猩红热样，也可先为斑丘疹性，迅速融合成片。皮疹多先见于面部，迅速延及全身，致全身皮肤弥漫性红斑水肿，尤以面部、手足为著。颈下、腋部等皱褶部位皮肤可有水疱、糜烂、渗液、结痂。皮肤剥脱随之发生，剥脱的皮肤呈鳞片状或落叶状。手、足部常呈手套状或袜套状剥脱。重者毛发、指(趾)甲亦可脱落。口腔、支气管、胃肠道粘膜皆可脱落。眼结膜充血、水肿、分泌物增多。在皮肤糜烂渗液过程中，常可发生继发感染。头皮部可有混以皮脂和脓液的厚痂，此种厚痂之处也易招致继发感染。发疹之前或发疹之初，常伴有发热、恶寒及全身不适。部分病例可有恶心、呕吐、食欲不振、头痛及烦躁不安等全身症状。体温多数可达39～41℃，少数在39℃以下，有时还可发生低体温。皮肤可反复剥脱，迁延日久。疾病进行过程中，可伴发支气管肺炎、中毒性肝炎、肾炎、白细胞增多及减少症、全身性浅淋巴结肿大等。治疗不及时或治疗不当，可导致死亡，死亡率可高达30％。死亡原因主要为全身衰竭、尿毒症、支气管肺炎、肝昏迷及心力衰竭等。
    2. 引发剥脱性皮炎型药疹的常见药物为：
     **类 Barbiturates 重金属制剂 Heavy metals
     长效磺胺类 Long-acting sulfonamides 别嘌醇 Allopurinol
     青霉素类 Penicillins 苯妥英钠 Phenytoin
     对氨基水杨酸钠 PAS 氨苯砜 DDS
     利福平 Rifampicin 卡马西平 Carpamazepine
     异烟肼 Isoniazid 双黄连(注射液)，偶见
   来源：药源性疾病信息网