超低出生体重儿动脉导管未闭的诊治进展

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超低出生体重儿动脉导管未闭的诊治进展
2016  上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院新生儿科石文静
随着围产医学及新生儿医学水平的不断进步，超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）的存活率逐渐提高。日本2005年资料显示，出生体重500~750 g的ELWBI的存活率达83.9%，750~999 g者存活率达93.5%[1]。美国1995年至1997年资料显示，出生体重＞500 g的ELBWI的存活率超过50%[2]。国内报道165例ELBWI的存活率为51.5%[3]。胎龄越小，出生体重越轻，动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）的发生率越高。胎龄＜32周早产儿PDA发生率为50%~80%[4]，ELBWI的PDA发生率约70%，其中约50%~70%不能自然关闭[5]，胎龄24~27周的超早产儿PDA约69%~79%不能自然关闭。早产儿动脉导管管壁平滑肌发育不成熟，管径大、管壁薄，缺乏肌肉组织，且无内膜下垫，因此出生时多不能及时关闭。动脉导管的开放或闭合依赖于氧气、激肽类收缩作用和多种前列腺素扩张作用之间的平衡，不同胎龄早产儿对于氧气和前列腺素的作用存在明显差异。胎龄越小，动脉导管对氧气等收缩因素敏感性越低，对前列腺素的扩张作用越敏感，因此早产儿PDA发生率远较足月儿高，关闭后也易因缺氧而再度开放[6]。PDA可引起早产儿血流动力学改变，如果经动脉导管的分流量较大，常导致ELBWI发生难治性低血压和充血性心力衰竭、肺动脉高压、肺出血、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH），甚至死亡。因此，应重视ELBWI并发PDA的早期诊断和规范治疗，这是ELBWI综合救治与管理的重要环节。现就ELBWI并发PDA的诊治进展进行综述。
一、PDA对ELBWI的影响

PDA导管水平分流可引起显著的血流动力学改变，表现为肺循环血流增加，体循环血流减少，脏器血流重分布，诱发或促进一系列并发症的发生。ELBWI胎龄和体重越小，影响越显著。

1.加重肺部疾病：PDA左向右大量分流引起肺血流增加，是肺出血的高危因素。动脉导管直径大小和导管水平的分流量与肺动脉高压发生时的肺血流量有关[7]。动脉导管持续开放是BPD的危险因素之一[8]。PDA可引起肺间质及肺泡水肿，降低肺顺应性，导致呼吸机参数上调，延长机械通气时间，从而诱发BPD。一项多中心前瞻性研究纳入119例需机械通气的ELBWI，结果显示生后1周内发生PDA者（早期PDA），生后28 d并发BPD的OR值为2.8（95%CI：0.8~9.4），生后1周后发生PDA者（晚期PDA）发生BPD的OR值为21.1（95%CI：5.6~80）；有症状时，PDA持续开放1周，并发BPD的OR值为3.5（95%CI：1.9~6.5）[9]。

2.难治性低血压：早期PDA与难治性低血压有关。对89例难治性低血压的早产儿进行多因素研究，显示PDA是其***危险因素（OR=7.6， 95%CI：3.3~17.7，P=0.000）[10]。当平均动脉压＜30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，脑血流调节是被动的，此时平均动脉压下降可严重影响脑血流，导致IVH[11]。156例ELBWI在生后72 h内59例发生有症状且需治疗的低血压，其严重IVH（Ⅲ、Ⅳ级）的发生率为19%，病死率为34%；97例低血压但不需治疗者，严重IVH发生率和病死率分别为2%和16%[12]。

3. NEC：PDA时动脉灌注压下降，而肠系膜血管阻力上升，因而导致肠系膜血供减少；PDA时的“舒张期盗血”又可加重肠道缺血状态，从而促进NEC发生。以色列一项对极低出生体重儿的研究显示，合并PDA者NEC发生率为9.4%（146/1 556），而无PDA者NEC发生率仅为4.3%（197/4 590），证实PDA是NEC发生发展的危险因素（OR=2.31，95%CI：1.85~2.88）[13]。

4. IVH：导管水平存在左向右分流时，体循环灌注减少，大脑低灌注后可致IVH。早产儿存在大型PDA（直径≥1.5 mm）和右心室输出量减少者，严重IVH（Ⅲ、Ⅳ级）的发生率上升[14]。

5.导致死亡风险升高：超早产儿发生PDA时因血流动力学紊乱常导致心力衰竭、肺水肿，病死率明显上升。41例PDA极低出生体重儿与260例动脉导管闭合的极低出生体重儿的病死率分别是70.7%和11.2%，去除混杂因素后，PDA患儿的病死率是动脉导管闭合者的8倍[15]。

二、PDA的诊断和评估

（一）临床表现

PDA临床表现包括呼吸困难、气促、呼吸暂停、心律快、心前区搏动增强、平均动脉压下降、收缩期杂音增强、水冲脉、舒张期低血压、脉压差＞25~30 mmHg以及依赖持续气道正压通气或机械通气等。PDA的临床表现对于早期诊断没有帮助，杂音的敏感性和特异性在PDA诊断6 d以后才＞90%，因此临床体征只能用于晚期诊断[16]。有血流动力学影响的PDA（hemodynamic significant PDA，hsPDA）常有临床表现，但也可以没有，因此hsPDA的诊断可不依赖临床体征。如果上述表现全部出现，诊断hsPDA很容易，但往往此时PDA已经很严重。符合hsPDA诊断标准的临床指征[17]包括：（1）心律＞170次/min；（2）胸骨左缘2、3肋间可闻及2级以上收缩期或连续性杂音；（3）心前区可见心尖搏动；（4）收缩压低于同龄儿标准值的第5百分位数；（5）足背动脉搏动增强；（6）出现呼吸困难或加重，需提高吸氧浓度或呼吸机平均气道压参数。

（二）辅助检查

1.胸部X射线片：可显示心胸比例增大、左心室增大、肺血增多、肺动脉段突出，提示分流量大。需要动态随访。

2.心电图：显示左心室肥大，伴肺动脉高压者可有左右心室肥大。

3.超声心动图：检测到导管水平分流可诊断PDA。既往hsPDA诊断标准的超声多普勒心动图指征[17]：（1）左心房与主动脉根部直径比＞1.4；（2）动脉导管直径＞1.5 mm；（3）肺循环和体循环血流比＞1.6。2008年国际早产儿PDA诊断和治疗临床共识[16]对hsPDA的超声心动图表现进一步细化：（1）二维超声心动图见左向右分流；（2）生后24 h内右心室输出量下降；（3）上腔静脉血流减少；（4）重要指标：动脉导管水平有持续血流，从降主动脉到肺循环有血流回流，左心室扩大，动脉导管直径＞1.5~2 mm（当动脉导管直径＞1.5 mm时，肺循环和体循环血流比＞1.5；当动脉导管直径＞2 mm时，肺循环和体循环血流比＞2），动脉导管/降主动脉直径比值＞0.5。

超声心动图可评价PDA的严重程度，峰值流速持续时间较长，预示PDA好转；血流频谱呈双向分流，连续监测示右向左分流逐渐减少、左向右分流逐渐增加，提示自行闭合的可能性很小，需要及早干预[18]。如动脉导管直径＞1.5 mm，药物治疗失败率高，故有学者以1.5 mm为分界点预测PDA能否自行关闭[19]。国内报道预测PDA关闭的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确性以动脉导管最小直径≤2 mm最高，分流束宽度≤2 mm次之[20]。

4.动脉导管直径的平方与体重比值：有研究提出以此比值为界值，当≤9 mm2/kg时，吲哚美辛治疗后87.5%关闭；若＞9 mm2/kg，41.5%无效[21]。该界值可作为手术结扎的参考标准。

5.血小板：氧诱导动脉导管功能性关闭后还存在残留间隙，必须要通过血小板介导形成的血栓彻底将其闭塞，才能完成后续的解剖关闭。血小板减少症是hsPDA的一个***预测因素[22]。国内研究显示生后24 h内血小板计数减低会增加早产儿hsPDA的发生风险[23]。

6.其他：血清肌钙蛋白T[24]和血浆脑钠肽[25]水平与PDA分流严重程度相关，并随导管的关闭而下降。

三、PDA的治疗

一项前瞻性研究纳入122例ELBWI，生后最初10 d，42例（34%）PDA自然关闭，胎龄＞28周早产儿的自然关闭率达70%；胎龄与自然关闭率呈线性关系，胎龄＞23周每增加1周，PDA自然关闭的OR值增加（OR=1.4，95%CI：1.08~1.76）[26]。超早产儿PDA无论何种治疗，均有相应不良反应和并发症。因此国际上已达成共识，对能耐受PDA等待其自行闭合的所有早产儿，均提倡仅给予支持治疗；仅hsPDA需积极干预，包括药物治疗和手术结扎。

（一）药物治疗

1.吲哚美辛：属于非选择性环氧化酶抑制剂，因胃肠道不良反应较大，首选静脉滴注。经典用法为每剂0.2 mg/kg，间隔12 h，连用3剂。延长低剂量用法：每剂0.1 mg/kg，间隔24 h，共用6剂。PDA诊治共识建议：不推荐预防性用药，延长低剂量用法NEC发生率高，也不推荐[27-28]。

吲哚美辛的不良反应包括肾脏低灌注、低血糖、NEC、出血倾向。禁忌证包括高胆红素血症、血清肌酐＞221 μmol/L、严重少尿[尿量＜1 ml/（kg·h）超过8 h]、血小板计数＜25×109/L、活动性出血或凝血功能障碍、NEC、败血症[16]。对于已经存在的IVH，没有证据显示药物治疗会增加其严重程度。早产儿越不成熟，药物治疗后动脉导管关闭率越低。对于伴严重新生儿呼吸窘迫综合征或治疗时日龄＞10 d的ELBWI，吲哚美辛疗效较差。只要存在hsPDA，推荐起始治疗最佳时机为生后2~5 d，可以提高治愈率，降低需要手术结扎的可能性[16]。日龄＞14~21 d的ELBWI对药物治疗的反应下降，各医院可根据各自的经验、患儿的临床情况以及是否具备手术结扎条件，酌情处理。

2.布洛芬：布洛芬的动脉导管关闭率与吲哚美辛相当，但肾功能受损、少尿、NEC、器官灌注减少等不良反应发生率低[29]。2006年美国食品和药物管理局批准临床静脉应用布洛芬治疗早产儿PDA[30]。剂量：首剂10 mg/kg，第2、3剂5 mg/kg，间隔24 h，持续静脉滴注，维持15 min，此为1个疗程。1个疗程结束后，间隔24 h复查超声心动图；若仍有治疗指征，可重复1个疗程；最多3个疗程；可增加动脉导管关闭率，且不增加不良反应[31]。很多国家没有布洛芬静脉制剂，于是各研究更关注口服布洛芬对PDA的疗效[32-33]。同样治疗剂量下，口服布洛芬比静脉用药的动脉导管关闭率更高，BPD发生率更低，且与静脉用吲哚美辛疗效相当；口服布洛芬后血药浓度曲线下面积比静脉应用更高，吸收良好，且未增加胃肠道的不良反应[34]。有研究给ELBWI应用更高剂量布洛芬（首剂20 mg/kg，第2、3剂10 mg/kg），关闭率比常规剂量高，且未增加不良反应[35]。但也有报道认为，高剂量布洛芬可与胆红素竞争白蛋白的结合位点，从而增加总胆红素和游离胆红素水平，可能增加核黄疸的发生[36]。ELBWI生后6 h内预防性应用布洛芬，虽然可减少手术结扎概率，降低严重IVH的发生率，但由于严重肺动脉高压和低氧血症、少尿、肌酐升高和NEC的发生率显著增加，总体存活率并未改善[37]，因此不推荐预防用药。

无论是吲哚美辛还是布洛芬，均通过抑制环氧化酶、抑制前列腺素合成发挥作用，均可出现脏器（脑、肠、肾）血管收缩，抑制血小板凝聚功能，使一些ELBWI因存在禁忌证而无法及时接受药物治疗。

3.对乙酰胺基酚：通过抑制前列腺素H2合成酶发挥作用[38]。由于其无外周血管收缩的不良反应，有可能用于环氧化酶抑制剂治疗失败或有禁忌证的早产儿，为PDA药物治疗提供了新方向。一项研究纳入5例布洛芬治疗失败或存在禁忌证的胎龄26~32周hsPDA早产儿（4例ELBWI），生后3~35 d时开始口服对乙酰胺基酚，15 mg/kg，间隔6 h，均在用药后3 d内PDA关闭或缩小[39]。但ELBWI应用如此大剂量的对乙酰胺基酚并不安全，必须先明确其临床药理学，并需要设计良好的前瞻性随机对照试验以评估其有效性和安全性，且需要长期随访以评价BPD和肾损害的发生率。

（二）手术治疗

hsPDA经多疗程药物治疗失败，或存在药物治疗禁忌证者需接受手术结扎。手术风险包括感染、气胸、左心室收缩功能受损、血压波动、喉神经麻痹、声带麻痹、感觉神经功能异常、脑损伤甚至死亡等，还可增加BPD、NEC、严重IVH、严重早产儿视网膜病的发生风险[40-41]，故应严格掌握手术适应证。手术后心肺生理改变可导致50%的早产儿出现PDA“结扎术后低心排综合征（postligation cardiac syndrome，PLCS）”[42]，即收缩期血压低于同胎龄的第3百分位数，需要接受1种或多种血管活性药物治疗，常伴随通气或氧合障碍，典型病例发生于术后6~12 h，可增加病死率。因此，手术结扎动脉导管是hsPDA药物治疗失败后的最后选择，不推荐预防性手术结扎。手术时机以延迟至生后2周以后为佳，可降低ELBWI的病死率和各类并发症的发生率[43]。

（三）介入治疗

包括心导管下封堵器、弹簧圈等治疗。治疗标准是：体重＞2 500 g；或＞1 200~1 400 g，但生命体征平稳、无感染、药物治疗无效[44]。尚未检索到ELBWI接受介入治疗的相关报道。

（四）对症支持治疗

1.限制液体量：由于PDA本身和药物治疗均可致少尿，因此长期以来一直推荐需减少液体摄入总量至少20 ml/（kg·d）。生后第1~8天每日体重变化与胎龄成反比，是PDA、BPD和IVH的***保护因素[45]。生后10 d内液体摄入总量过多是PDA发生的***危险因素。限制液体量但保证生理需要，是避免ELBWI并发PDA的临床基础，需结合患儿的体重增长、尿量、电解质水平等进行综合评估。液体量过多没有绝对数值，可发生于液体摄入总量130 ml/（kg·d）时；而当去除不显性失水作用，患儿出现尿量＜1 ml/（kg·h）时，也可发生于摄入液体总量70 ml/（kg·d）时[16]。若hsPDA持续存在，从开始微量喂养至足量喂养的时间会延长，可能导致营养不足，并影响患儿生长发育，此时应保证胃肠道喂养和静脉补液不超载；如果已经全胃肠道喂养，可以耐受150 ml/（kg·d）的液体摄入总量，应积极关闭PDA。

2.速尿：利尿并非PDA治疗所必须[16]。相反，速尿可增加前列腺素的产生，削弱吲哚美辛或布洛芬的疗效。速尿还可致脱水、电解质紊乱、肾损害和听力受损。目前并无足够证据支持应用速尿，故不予推荐。

3.喂养：PDA药物治疗期间是否坚持胃肠道喂养一直有争议，因为担忧可能增加NEC和肠穿孔的发生风险。有研究纳入177例胎龄23~30周、出生体重401~1 250 g的早产儿，在吲哚美辛或布洛芬治疗期间随机分到微量喂养组和禁食组，结果显示微量喂养组达全胃肠道喂养时间明显缩短，2组感染、NEC、自发性肠穿孔或其他并发症发生率差异无统计学意义[46]。ELBWI伴大型PDA（根据动脉导管与左肺动脉比值将PDA进行分型：比值＜0.5为小型、≥0.5但＜1为中等、≥1为大型）时，肠系膜血流减少，喂养不耐受和NEC发生风险升高[47]。因此，药物治疗期间是否喂养，需结合临床表现、喂养耐受程度和超声心动图表现，综合考虑，谨慎喂养。

总之，ELBWI并发PDA尤其是hsPDA时，血流动力学改变明显，危害大，需积极治疗。目前共识认为，生后数天内可适当限制液体摄入总量但保证生理需要，发生hsPDA时应予积极治疗，首选药物治疗，国内以口服布洛芬为第一线治疗，必要时可重复疗程，对乙酰胺基酚尚未能作为常规用药；如药物治疗失败或存在禁忌证，可手术结扎。同时需要注意个体化谨慎喂养，提供合理氧疗，纠正贫血，维持内环境和水电解质平衡等。

“掌上医讯”，