轮状病毒感染的肠道外损伤的发病机制

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轮状病毒感染的肠道外损伤的发病机制
2016  儿科助手


【摘要】轮状病毒是引起婴幼儿秋冬季腹泻最常见的病原体，轮状病毒感染不仅可引起严重的胃肠道症状，胃肠道外的表现累及循环、神经、呼吸等人体多个系统。在治疗轮状病毒感染性腹泻时，不仅要纠正严重的脱水、酸中毒及离子紊乱，更需要注意各脏器功能的保护。

轮状病毒是一种常见的引起婴幼儿腹泻的病毒。每年约有1.4亿婴幼儿因轮状病毒感染腹泻，其中约80万婴幼儿因此死亡，发展中国家因技术条件有限发病率和病死率更高。
轮状病毒属呼肠孤病毒科，主要侵犯十二指肠及空肠近端黏膜上皮细胞。近年来，轮状病毒感染引发的肠道外表现越发被重视。发生的机制可能有病毒血症、抗原途径、淋巴途径、非结构蛋白1（NSP1）诱导降解干扰素调节因子3的含量来破坏宿主的天然免疫反应，最终导致肠道外的病毒播散和器官损害。
一、轮状病毒致循环系统受累
多项研究表明轮状病毒感染可造成心肌损害。实验室检查多发现有血清心肌酶谱升高。少数患儿可出现暴发性心肌炎而危及生命，主要表现精神萎靡、面色灰白、心音低钝、肌钙蛋白I及肌钙蛋白T明显升高。
轮状病毒自身可直接损伤心肌细胞；同时轮状病毒可通过胃肠道黏膜向深处的固有层淋巴细胞膜侵犯，最终导致病毒血症。采用RT-PCR技术即可在患儿血液中检测到核酸，充分证明病毒血症的存在。另外轮状病毒感染机体后会激活机体的炎症反应，多种炎症因子大量释放，其中NF-κB是体内极为重要的一类转录因子，在机体炎症反应的完成过程中处于核心环节，参与免疫功能的调节和炎性因子生成的调节。
NF-κB通过与基因激动子区域结合来促进IL-1、IL-6、IL-8等多种炎性因子的表达。IL-6和IL-8进而促进TNF-α、IL-1等多种炎症因子分泌。另外IL-17和IL-23是新近研究发现的促炎因子，参与炎症反应的级联放大。高迁移率族蛋白1（high mobilitygroup box 1 protein，HMGB1）是一类新型炎症介质，能够激活多种炎性细胞、促进多种炎症因子释放。这些由轮状病毒诱发释放的炎症因子的大量合成是造成心肌细胞损伤的病理基础；最后，轮状病毒感染引发严重腹泻造成的脱水、血液浓缩、酸中毒，引起循环障碍，机体代谢紊乱等，均可造成心肌损害。羟丁酸脱氢酶（HBDH）、CK-MB心肌损伤时活力上升快，是心肌损伤特异而敏感的指标。心肌损害程度与其病情轻重密切相关，特别与脱水和酸中毒密切相关。心肌酶的改变可作为轮状病毒肠炎心肌损害诊断的重要依据，也是监测患儿病情变化的重要指标。
        二、轮状病毒致中枢神经系统受累
    轮状病毒感染性腹泻常并发脑炎、脑膜炎、良性惊厥及其他中枢神经系统损伤。轮状病毒所致脑炎及惊厥一般无特殊症状，脑脊液无明显改变或改变轻微，细菌培养阴性是本病的特点，多数不需特殊治疗，预后较好。有学者在轮状病毒感染患儿血液、脑脊液中与大便中检出的轮状病毒-RNA有着相同的结构蛋白区Vp7，同样证明了轮状病毒病毒血症的存在，并且同时感染了肠道与中枢神经系统，从而推测轮状病毒所引起的中枢神经系统感染是惊厥发作的直接原因。同时轮状病毒可影响肠道及大脑的钙动员、钙通道活性，从而扰乱神经传导产生癫痫样放电。在胃肠道及大脑内有着共同的肽类激素，婴幼儿因感染病毒性肠炎影响了激素的合成，降低脑神经元兴奋阈值导致惊厥的发生。一氧化氮（nitircoxide，NO）为一种神经递质，可轻易穿过细胞膜，通过增加细胞内环磷酸鸟苷的水平实现复杂的生物调节功能，增强神经传导、激活免疫反应。通过对轮状病毒肠炎相关的惊厥患儿与普通热惊厥、脑炎病例的对比研究发现，轮状病毒肠炎合并惊厥患儿体内NO合成限速酶明显增强，使NO在血液及脑脊液内异常堆积，而致受到感染的组织内自由基、细胞因子等炎性物质积聚，进一步促进NO合成，其毒性作用引起惊厥发作。另外，轮状病毒肠炎引发的严重脱水，酸中毒及血清钠、钙等离子紊乱，亦可能引发抽搐。
三、胃肠道以外的消化系统受累
1．肝脏受累 患儿多表现为发热、恶心、呕吐及食欲减退等症状，转氨酶指标升高，有些患儿伴有肝脏肿大。目前轮状病毒性肠炎致肝脏损伤的机制尚不完全清楚。有学者在4例严重免疫缺陷合并轮状病毒感染的患儿的肝细胞质内及核周均发现病毒结构抗原，证实轮状病毒具有嗜肝组织的特性。同时在感染人轮状病毒的小鼠模型的肝脏中证实了肝脏的炎症改变，除此之外肝细胞中存在大量脂滴和空泡，由此提示轮状病毒所致肝脏损伤如同丙型病毒性肝炎一样，也具有肝脏脂肪变的病理特征；肝脏超微结构也显示线粒体病变尤为显著，推测轮状病毒侵犯肝脏后可能亦影响肝细胞能量代谢的场所，导致能量代谢紊乱。
有文献报道不同年龄组患儿感染轮状病毒后肝功能异常发生率有明显差异，年龄越小ALT升高者越多。考虑原因可能是年龄小的患儿肝细胞功能尚不健全，肝脏解毒功能差，对各种感染相对敏感，各种酶的活性不稳定；另外年龄小的患儿免疫功能尚不完善，血清免疫球蛋白，包括IgM、胃肠道分泌型IgA等不足，受感染、发热等影响易引起肝细胞发生损伤。有研究发现，细胞因子IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α仅均与轮状病毒的感染密切相关。同时IL-6、IL-10及TNF-α表达量与轮状病毒感染导致的肝损伤及肝损伤的严重程度具有显著的相关性。
国外有研究采用经腹腔接种方法，建立轮状病毒所致的胆汁淤积、先天性肝外胆管闭锁动物模型，证实轮状病毒是导致这一病理改变的最佳病原体之一。轮状病毒引起胆道闭锁可能为病毒感染后不仅可直接引起感染的胆管上皮细胞凋亡或死亡，还可上调多种炎症介质与细胞因子，这些因子相互作用引起了更为广泛的炎症反应，造成了肝内外胆管的进行性损伤，并且最近的人体和动物研究都表明了感染因素与炎症反应的相互作用可能是引起胆汁淤积的发病机制。在急性轮状病毒胃肠炎婴幼儿中少见轮状病毒引起胆道病变的病例，由此推测轮状病毒嗜胆细胞可能具有一定的年龄特异性。有研究发现胆道闭锁除与病毒数量有关外，轮状病毒引起先天性胆道闭锁，一般发生在生后12h内新生动物，此后新生儿不易发生，考虑可能与免疫有关。
2．胰腺受累 周最名等从28例伴腹泻的急性胰腺炎患儿入院当日大便中检出轮状病毒阳性7例，伴血清阳性5例。均无明显诱因发病；大便特征与轮状病毒腹泻相似，腹部B超或CT显示胰腺不同程度肿大、肝胆及胰管无异常发现。腹泻停止后血清轮状病毒阴性、胰腺炎症状也基本缓解，治愈出院后随访4个月～5年，均未发现后遗症，提示该7
例患儿急性胰腺炎可能与轮状病毒感染有关。国外有文献报道轮状病毒可以在胰腺细胞内生长，轮状病毒具有嗜胰腺组织的特性，轮状病毒的基因序列与人类胰岛某部分组织的抗原决定簇高度相似，轮状病毒感染可触发或加重遗传易患儿胰岛的自身免疫。这对将胰腺也列为轮状病毒全身感染的监测对象，以及对胰腺受损患儿的远期追踪观察提供了有价值的参考资料。
        四、免疫系统受损 由于轮状病毒首先侵犯肠道黏膜上皮细胞，其免疫反应呈现典型的黏膜免疫反应特点。有研究结果表明，儿童感染轮状病毒后，外周血主要淋巴细胞的比例发生变化，代表B细胞的CDl9+细胞所占比例有明显升高，血浆中产生了针对轮状病毒的IgM、IgA和IgG3种特异性抗体；长期以来这些抗体被用来作为评价轮状病毒免疫应答的重要指标。同时发现患儿血浆和粪便中轮状病毒特异性IgA的水平与腹泻的疾病严重程度有关，腹泻持续时间长于6d、每天大便次数超过5次或有呕吐的患儿，粪便或血浆中的IgA滴度更高。这可认为是腹泻病情严重者可能在肠道上皮细胞内有更多的轮状病毒的感染和增殖，并**局部淋巴组织产生更为强烈的免疫反应，从而产生更多的IgA抗体。另外有文献报道合并肠道外感染的患儿血IgA、IgM较肠道内感染患儿明显降低，说明合并肠道外感染患儿的免疫功能紊乱问题更为突出，免疫功能低下的患儿容易发生病毒血症，更易合并其他脏器损伤。合并肠道外感染患补体C3降低尤其明显，推测补体C3参与了轮状病毒肠炎的免疫病理损伤过程。监测患儿血清免疫球蛋白及补体变化有助判断轮状病毒肠炎的轻重程度和预后。
有研究报道轮状病毒感染急性期患儿外周血CD3+、CD4+细胞计数降低，CD8+细胞计数明显升高，CD4+／CD8+降低，免疫调节功能紊乱，使T细胞不能有效的辅助／抑制免疫功能，导致杀伤性T细胞不能发挥其细胞介导的细胞毒作用，从而影响机体的细胞免疫功能。此外，各类炎症因子**或抑制病毒在宿主中的增殖，各种细胞因子相互转化、调控、诱导，构成一个广泛、复杂的网络，任何一个细胞因子的平衡失调，都将使机体容易感染轮状病毒。
五、呼吸系统损害 有学者报道轮状病毒感染有40％伴有呼吸道症状，且有22％只有上感而无腹泻。在轮状病毒感染期间，鼻炎、咽炎、扁桃体炎、急性喉炎及下呼吸道炎症均有发生，患儿的咽分泌物及粪便标本中同时检测到同型轮状病毒，由此可证实轮状病毒引起肠道感染的同时还可以引起呼吸道感染。有研究发现轮状病毒感染患儿的鼻咽冲洗物、咽部的立方上皮、杯状细胞及呼吸道移行上皮细胞中均存在轮状病毒。
轮状病毒肠炎患儿呼吸道症状随腹泻好转而好转；重症腹泻病例多，病程持续时间长。并发呼吸道感染的轮状病毒肠炎在年龄上也有一定的分布特点，有文献报道＜6个月组无l例并呼吸道感染；6个月～1岁组虽然易患轮状病毒肠炎，但并呼吸道感染明显低于l～2岁组。
六、肾脏损害
轮状病毒肾脏损害的研究较少。目前已有研究发现在轮状病毒感染患者的肾脏内检测到轮状病毒抗原，但缺乏进一步的研究。综合文献发现，轮状病毒肠炎患儿可出现血β2-MG、血清胱抑素C（CysC）、尿视黄醇结合蛋白异常增高，说明轮状病毒可以造成肾脏损害，与病毒血症、脱水、循环不良存在一定的关联，但损害是轻微的、可逆的。具体的肾脏损害机制尚需进一步研究。
七、其他
有报道轮状病毒感染可引起血液系统损害，如血小板减少性紫癜及成人的微血管病性溶血等。
临床上应重视轮状病毒感染，在注意到腹泻引起的脱水、电解质及酸碱平衡紊乱对患儿所造成的危害及肠道感染的同时，应同时重视肠道外损害，早期发现肠道外损害，并对其进行干预和治疗，避免对患儿造成更大的伤害。

资料来源：
陈莹（综述），毛志芹（审校）．轮状病毒感染的肠道外损伤发病机制研究进展．国际儿科学杂志．2016，43（6）：441-45

小*坤

学习了，谢谢