降糖治疗、降糖药物与心血管风险

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【杂谈】降糖治疗、降糖药物与心血管风险
郭艺芳

大血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因，因而降低心血管事件风险是糖尿病患者综合干预的主要目标。如何在不增加心血管风险的前提下降低血糖水平是我们必须正视与重视的问题。虽然一些学者一直在竭力捍卫强化降糖的理念，但基于现有研究证据，至少可得出两点结论：
其一，强化降糖不能改善大血管预后，甚至会增加不良心血管事件发生率；
其二，强化降糖可显著增加低血糖事件风险，后者可能与心血管事件增加有关。
正因如此，目前国内外指南着力倡导以患者为中心的、个体化的血糖管理策略。但在临床上，HbA1C<7%或6.5%的血糖控制目标已经根深蒂固的深植于很多医生的心中，“逢高糖必降、降糖必达标”的“为降糖而降糖”的现象在临床上仍然非常普遍。这一理念不改变，糖尿病患者的心血管预后就难以得到有效改善。近日有两项研究值得深思：

本月6日，Rozalina发表了一项研究结果（Intensive Treatment and Severe Hypoglycemia Among Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Intern Med. Published online June 06, 2016），在其标题前，特意使用了“Less is more”（不要做得太多）这句话。在这项回顾性研究中，作者以31542例HbA1C<7%、未应用胰岛素治疗且过去12个月内未发生严重低血糖或高血糖事件的患者为对象，分析了强化降糖与低血糖风险之间的关系。结论认为，超过20%的患者受到不必要的强化血糖控制，对于年龄≥75岁或存在明显合并症的患者，强化降糖使低血糖风险倍增。这一研究结果是在预料之中的，但在临床上却常被忽略，很多患者甚至医生仍然努力使这些高危患者的血糖水平控制在正常或接近正常范围内。

除了强化降糖本身会因增加低血糖风险而对心血管系统产生不利影响，降糖药物本身的心血管安全性也是一个值得关注的话题。近年来，虽然以DPP-4抑制剂与GLP-1类似物为代表的新型口服降糖药的临床应用日渐增多，但以二甲双胍与磺脲类药物为代表的传统药物仍然是最为常用的降糖药。迄今为止，除噻唑烷二酮类药物外，关于其他传统降糖药的心血管安全性仍然缺乏充分论证。很多学者认为，由于低血糖风险增高以及其固有的药理学作用机制（SUR受体在心血管系统的分布）等原因，磺脲类药物治疗可能与糖尿病患者心血管风险增高有关，但目前并没有（将来也不太可能有）不同药物之间头对头比较的随机化对照研究，因此相关证据只能来自于一般观察性或回顾性研究结果。本月2日，Wurm等人发表一项观察性研究（Cardiovascular Safety of Metformin and Sulfonylureas in Patients With Different Cardiac Risk Profiles. Heart 2016;May 25:[Epub ahead of print].），共纳入2024例2型糖尿病患者，旨在比较不同心血管危险水平的患者应用二甲双胍或磺脲类药物对心血管终点事件的影响。中位数随访时间5年，研究终点为心血管死亡与全因死亡。结果显示，只有在NT-proBNP≥300 pg/ml的患者亚组，二甲双胍才能较磺脲类药物治疗更多心血管获益。在其他患者中，二甲双胍并无显著优势。虽然单此一项研究并不能得出最后结论，但本研究再次提示，从心血管效应来看，传统降糖药物之间的优劣仍需更多论证。

近来，降糖药物的临床研究渐入佳境，关于降糖新药的心血管终点试验不断揭晓。从EMPA-REG到LEADER与SUSTAIN-6试验，先后证实了SGLT-2抑制剂恩格列净、GLP-1类似物利拉鲁肽和索玛鲁肽能够带来大血管获益。虽然这些研究的详细数据尚未完全公布，其获益的最终机制仍有待于深入探讨。但从本质上来讲，这些研究并不能反应降糖新药的心血管净效应，其所揭示的是SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂相对于其他降糖药物（特别是以二甲双胍和磺脲类药物为主的传统降糖药）的获益情况。换言之，这些研究取得阳性结果，所提示的是降糖新药优于传统降糖药。毋庸置疑，这些新药的上市与临床推广应用，为2型糖尿病患者心血管预后的改善带来新希望。也正因如此，随着时间的推移，降糖药物的临床应用格局必将逐渐发生改变。只要对患者有益的药物，都是值得我们期待的。

郭艺芳心前沿

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此消息发自iPhone版诊疗助手