急性胰腺炎肝损伤的研究进展

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本文原载于《中华肝胆外科杂志》2015年第4期

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)为胰酶异常激活后 对胰腺及其周围脏器产生自身消化作用而引起的炎症性疾病。按临床特点分为轻型急性胰腺炎(mild acute pancreati— tis，MAP)和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)。轻型易于治疗，重症病情危险，病死率高。SAP以胰 腺出血、坏死为主要特征，常并发肝、肺、肾、肠道等器官损伤 及全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syn— drome，SIRS)。

虽然肝脏具有丰富的血供和极强的代偿功能，但是相比 其它的胰腺外脏器，在SAP时肝损伤的发生率最高。这首先是因为肝脏毗邻胰腺，发生SAP时炎症渗出能通过肝十 二指肠韧带和Glisson鞘易扩散至肝脏。其次，在AP病程发展过程中产生的胰腺酶、炎性细胞因子和内毒素等通过静 脉血流进入肝脏，使肝脏成为SAP的第一道防线。肝脏本 身的解剖结构也注定了肝损伤不可避免。正是由于肝脏血 供丰富，所以其受损伤的概率高。几乎所有的胰腺炎产生 的炎症介质均需先通过肝脏才能进入体循环。严重的肝功 能损伤(肝衰竭)是导致SAP病死率居高的原因。其次，肝实质细胞损伤导致肝脏对SAP产生的炎症介质及细胞因子 的解毒和清除作用明显下降，从而进一步加重了病情。近年的一些研究表明，肝脏作为这个复杂的炎症信号网络中的关键一环，介导了AP引发的全身多器官功能障碍。肝损 害的不断加重可导致胰腺炎病情恶化。目前认为肝脏损伤 的机制主要有细胞因子、胰酶、氧化应激、微循环障碍、细胞 凋亡和胰腺炎相关性腹水等。

近30年来国内外学者对AP的认识逐步加深，治疗效果有显著提高。但是近年来国内的发病率却逐年上升。 SAP主要死因包括休克、呼吸衰竭以及肝衰竭，其中并发肝损伤发生率达88．9％。因此研究AP肝损伤机制，对于其 治疗和预后评价有重要指导意义。

一病因学

胆道疾病、过量饮酒、高脂血症是引起AP的主要因素。 近年来，高脂血症型AP发病率呈逐年上升趋势。国内外学者对其发病机制可能涉及的方面进行了广泛研究，但具体机理尚不清楚。

AP肝损伤与很多因素有关。最早提出的是“共同通道 受阻”学说。胰腺、胆囊和肝脏的位置关系为AP肝损伤提 供了解剖学基础。胆道梗阻、胆汁瘀滞、胆红素升高均可引 起肝损伤。在AP病情加重过程中，大量蛋白酶、脂肪酶及 各种炎症因子通过门静脉系统进入肝脏。一方面Kupffer细 胞和网状内皮系统加重肝损害；另一方面，各种损伤因子通 过丰富的肝血流进入体循环到全身其他各个脏器导致瀑布 连锁效应引发SIRS。SAP时周围血管中血管活性多肽类 物质浓度升高，使肝内血管扩张、肝窦充血、血流减慢，肝细 胞缺血、缺氧所致线粒体ATP合成障碍导致肝损害；肠道 黏膜通透性增加，菌群紊乱，肠道细菌和内毒素经过肠粘膜 屏障进入血液循环系统，肝脏在清除内毒素时易诱发肝损 伤。动物模型研究发现，AP时肝脏外观轻度肿胀，表面有边 界不清的局灶灰色斑块形成；光学显微镜下可见散在分布的 局灶肝细胞变性坏死、凋亡小体聚集、脂质小滴增多增大、线 粒体形态改变以及小静脉内血栓形成等。临床上主要表现为肝脏的解毒代谢功能受损，血清转氨酶水平升高；肝 实质血管通透性增加、微循环紊乱、肝脏灌注异常，在CT上 表现为一过性肝脏密度值降低。

多项研究表明，与其他类型的AP相比，高脂血症型AP 对肝脏功能的损伤更重。高脂血症可以增加血液中炎 性介质水平从而诱导瀑布样炎症反应。肝功能损害程度 与AP的严重程度呈正相关。Ranson和APACHE等研究认 为，鉴于AP严重程度评分系统均含有反应肝损伤的指标， 说明肝损伤在一定程度上反映了AP的严重程度。

二AP肝损伤相关物质及发生机制

1.胰酶：激活的胰腺消化酶最先侵犯的器官是肝脏。 AP时胰腺组织释放大量消化酶，如弹性蛋白酶、胰蛋白酶、 细胞色素P450、脂肪酶、溶血卵磷脂等，经过门静脉入肝导 致肝功能异常。国内外大量研究指出，胰腺和腹膜后器官的 炎症改变使各种胰酶进入血循环，可直接损伤血管内皮并激 发补体系统，继而引起SIRS。

大量研究表明胰弹性蛋白酶能诱导Kupffer细胞产生肿 瘤坏死因子仅(TNF-a)。体外实验表明胰弹性蛋白酶 能诱导肝Kupffer细胞而非肝细胞产生TNF-a，氯化钆能显 著减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF一仅的产生，同时Kupffer细胞TNF—clLmRNA的表达和NF—KB活性明显降低。体内实验 中，抑制Kupffer细胞能减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-a的 产生，降低转氨酶活性，减少肝坏死。此外，胰弹性蛋白 酶不仅可上调Kupffer细胞TNF—a的表达，还能诱导Fas和 FasL的高表达。

2．Kupffer细胞：Kupffer细胞定居于肝窦内，是人体组织 中最大的巨噬细胞群。Kupffer细胞具有强大的吞噬、分泌、 免疫调节与监视作用，可有效地帮助机体清理废物，抵抗外 来病原体的侵害。但其过度激活对机体也会造成极大危害。 炎症介质到达肝脏激活Kuoffer细胞可产生一系列细胞因子 进入循环引起AP的各种表现，由此可见Kupffer细胞起到了 级联扩大的效应。

巨噬细胞能产生促炎因子和抗炎因子。这些细胞因子 在AP的发展过程中起着关键的作用。有文献报道AP时巨 噬细胞能被受损胰腺释放的炎症介质激活，特别是胰蛋白 酶、胰酞酶E、羧肽酶A、脂肪酶能诱导单核一巨噬细胞系细胞 产生TNF—a。这种诱导作用是通过IKB核转录因子NF—KB 活化后介导的。这表明胰酶是通过特异的膜结合受体激活 巨噬细胞Ⅲ1。有研究表明，TNF仅反过来又直接诱导了胰 蛋白酶的激活和胰腺腺泡细胞的坏死，因此形成了恶性循环。Kupffer细胞的激活很大程度上依赖于被招募至肝脏 的单核细胞。其分子趋化受体及配体CCR2／CCI2促进单核 细胞的浸润并使其向促炎巨噬细胞分化，而CX3CRl／ CX3CLl则是很重要的负向调节因素。

AP时胰腺腺泡细胞凋亡释放胰酶并促使大量炎症介质 释放入血，循环到达肝脏激活Kupffer细胞。在Kupffer细胞 中通过p38-MAPK介导激活NF—KB，进一步诱导TNF产生损 害肝细胞使血清谷草转氨酶乳酸脱氢酶升高。TNF一仪是 SAP病理机制中最重要的炎性因子之一。它可促进肝细胞 凋亡和坏死，促进急性期反应蛋白的生成，增强中性粒细胞 与血管内皮细胞的黏附作用，甚至影响血管活性物质的基因表达，增加血管通透性，从而对胰腺和肝脏组织造成严重损害[23]。

有研究发现阻断TLR4受体，可减少AP肝损害。该 研究发现TLR4受体被激活的小鼠除了TLR4一mRNA增加以外，蛋白激酶C(PKC)也有所增加，而PKC增加则可激活 NF—KB，进而激活Kupffer细胞产生细胞因子。因此，通过阻 断TLR4，下调PKC的表达，可减少炎症因子的产生和肝细 胞凋亡，减轻AP肝损害。

Fas是一种I型跨膜蛋白，属TNF神经生长因子受体超 家族。FasL为TNF家族成员，对诱导肝细胞凋亡有重要作 用。其通过激活Fas相关死亡域，暴露死亡效应结构域，活化p38一MAPK以及下游相关效应最终导致DNA裂解和肝细 胞凋亡Ⅲ1。Fas／FasL基因缺失的SAP小鼠，其p38-MAPK 磷酸化水平明显下调，DNA裂解水平也下降了60％。这说 明Fas／FasL可以诱导SAP中p38一MAPK介导的肝细胞凋 亡。用FasL作用于弹性蛋白酶处理过的Kupffer细胞，其肝 细胞活性显著降低凋亡显著增加，而用FasL特异性抗体处 理后肝细胞凋亡减弱。这说明FasL来源于Kupffer细胞。

3．肠源性内毒素血症：SAP时炎症渗出，肠道组织缺 血。再灌注后产生大量氧自由基，使肠黏膜受损，加之AP 患者常采取静脉营养，肠道缺乏食物**，致肠黏膜萎缩，肠 道屏障功能减弱，肠道内的细菌和内毒素移位，造成内毒素 血症，使远隔脏器功能受损。早期的研究发现ⅢJ，AP时内 毒素与低钙血症的发生密切相关。内毒素血症先于低钙血 症发生。内毒素可促进钙离子从细胞外向细胞内转移，降低 细胞外Ca2+一ATP酶的活性，从而使钙离子在胞浆内蓄积而 致低钙血症。ca2+是重要的细胞内第二信使。低钙血症时 其信使功能受损影响很多细胞正常程序，从而造成组织细胞 损伤。 内毒素还可直接通过激活血清磷脂酶A2(PLA2)破坏 细胞膜；激活血管活性物质(如缓激肤、组织胺、5一羟色胺 等)，导致血管舒缩功能紊乱；引起肝脏的微循环障碍。此 外，内毒素还可直接干扰肝细胞的能量代谢过程，加重肝细 胞损伤。

4．胰腺炎相关性腹水：急性坏死性胰腺炎时可产生胰 腺炎相关性腹水(pancreatitis—associated ascitic fluid，PAAF)， PAAF为SAP的常见并发症。动物实验证实口“，向腹腔内 灌注PAAF后，肝细胞出现一系列病理改变。例如细胞内钠 离子浓度升高、细胞肿胀及核固缩。PAAF使细胞线粒体呼 吸功能抑制，代谢功能不可逆受损。另外，PAAF**胰腺腺泡细胞分泌TNF—a，亦可问接加重肝损伤。也有研究证 明，PAAF可直接损伤肝细胞。血红蛋白是PAAF中的毒性 因子之一，并非依赖于胰酶的毒性作用。UedaB认为 PAAF通过其含有的细胞毒性物质造成了肝细胞凋亡。他 们发现PAAF还可引起肝细胞酸中毒、细胞内钠潴留、线粒 体功能障碍等。该研究表明PAAF中含有的血色素可能与 肝脏损伤有高度相关性。

5．氧自由基：氧化应激是炎症反应的特征之一，在AP 肝损伤的病程中起到非常重要的作用，可致肝星型细胞活化、细胞损伤、细胞外基质成分改变，进而导致肝纤维化。

在AP病程进展过程中，大量损伤的腺泡细胞与激活的白细胞、巨噬细胞产生的氧自由基及其衍生物不但加重了胰 腺局部的炎症反应，而且影响到了身体的其他脏器，特别是肝脏。AP所致氧化应激可以使胰腺细胞和肝细胞中的 细胞色素P450(CYP)介导产生大量的代谢有毒物质。后者 可破坏正常的氧化物灭火途径，导致大量的氧自由基被激活 从而加重肝细胞损伤。

过氧化物歧化因子(superoxide dismutase，SOD)是一种 能降解过氧化物的酶，这是一种极其重要的抗氧化物机制。目前业界广泛认同的观点是SOD的表达变化会直 接影响到细胞的功能变化。Abu—Hilal∞纠研究发现在AP 患者体内血细胞中的SOD含量显著下降。Cuzzocrea的研究表明，SOD类似物(M40401)干预能显著减轻胰腺及其他 重要脏器损伤。

6．微循环障碍：微循环的改变是AP早期重要的病理生 理改变，主要发生于全身重要脏器中，如肝、肾、肠道等。 肝脏微循环的变化导致了肝组织损伤和功能异常。大量 研究表明，炎症介质是导致AP微循环改变的原因‘39|，同时 炎症介质使心、脑、肝、肾、肺等重要器官的微循环平衡破坏。 Foitzik发现在SAP动物模型中，肝脏的微循环障碍在疾病早 期就已经发生了，不仅能影响毛细血管血流量，还改变了毛 细血管渗透性和内皮细胞功能，并由此认为微循环障碍可能 与MODS的发生相关Ⅲ1。其他研究者发现给予相应治疗干 预后肝脏微循环血流灌注显著改善。

7．肝细胞凋亡：肝细胞凋亡是AP肝损伤的病理表现之 一。肝细胞凋亡严重者可进展至肝衰竭。Takeyama的研 究发现转化生长因子B1(TGF t31)与肝细胞凋亡有密切关系。大量的动物实验表明，TGF[31中和抗体可以减少肝细 胞的凋亡、降低谷丙转氨酶。由此可认为TGF pl是AP肝 损伤的重要影响因子Ⅲ。此外，Kupffer细胞衍生的Fas 配体(FasL)、P38-MAPK、caspase一3表达增加且诱导了肝细 胞的凋亡损伤。

8．细胞因子：AP时由胰酶和(或)内毒素**机体组织 中白细胞和内皮系统产生的大量细胞因子是AP促进全身 炎症和免疫反应的始动因素。这不仅会导致胰腺组织大量坏死，而且还会诱导患者发生多器官功能障碍综合征 (MODS)和多器官衰竭(MOF)，最终导致死亡。近年来 研究发现，TNF-a、IL-8、IL-6在AP病理发展过程中是极为重 要的炎症细胞因子。这些细胞因子可作为比较可靠的参数 在SAP早期对患者做出明确诊断和判断病情预后。

在胰腺炎症状态时，胰腺组织炎症细胞分泌大量细胞因 子。不仅向体内释放TNF—Ot、IL-18、IL-6等众多促炎症细胞 因子，还诱导IL．10和胰腺炎相关蛋白等抗炎介质表达。促炎和抗炎应答问的平衡决定着SIRS的严重程度。在此仅简 单阐述几种炎症介质在AP肝损伤中的作用。

TNF-a：TNF-a是AP时内毒素等炎症介质**单核巨 噬细胞系统产生的细胞因子之一。近年的研究表明，TNF—a可诱导肝损伤，抑制TNF—Ot表达可明显减轻肝损伤\。动 物实验显示给予生长抑素治疗干预后TNF ctmRNA显著 减少，细胞因子水平也相应下降，由此推测TNF-d在疾病的 进展中可能有很重要的作用。胰腺组织产生的TNF—a经门 静脉进入肝脏，**肝脏枯否细胞分泌IL-1、IL-6等炎症细胞因子。TNF仅还可以激活补体系统，加重炎症反应。此外，TNF一仪能上调半胱氨酸蛋白酶一3(caspase 3)蛋白表达， 诱导细胞凋亡，诱导黏附分子表达，促进炎症细胞自血管内 向肝组织迁移、黏附，致肝损伤。

IL-6、IL一8、IL一10、IL一18：谷俊朝怕2。的研究详细阐述了IL-10、TNF—a是AP并发肝损伤的关键炎症介质。IL一10作为一 种机体自我保护机制的细胞因子，可以维持细胞因子网络平衡。IL-6显著升高表明AP的病情程度较重，且通常并 发肝损伤。在AP病程中，在肝细胞产生c反应蛋白(CPR) 前IL-6就已经释放入血。此外，IL-6还可以诱导产生细 胞间黏附分子(ICAM一1)，而ICAM一1则可诱导中性粒细胞向 肝脏转移并损伤肝细胞。IL-8可以介导胰腺组织中的细胞 因子转移到肝脏这样的胰外器官。IL-18为一种新发现 的炎症前细胞因子。其分子结构和功能与IL．1 B极为相似， 可以诱导IL一1、TNF以及其他细胞因子的合成和表达。 因而IL一18可能在SAP并发肝损伤的病理发展中扮演了很 重要的角色。IL-18主要由Kupffer细胞分泌，在肝脏代谢。 AP患者血清IL-18水平升高提示肝脏对其代谢减弱。 UedaⅢ1的研究表明，AP肝损伤患者血IL-18水平明显升高， 且与乳酸脱氢酶、胆红素水平呈正相关，与血清总蛋白水平 呈负相关。它可诱导内源性FasL生成，激活Fas／FasL介导 的细胞毒性信号途径，促进细胞凋亡。但是目前对IL-18涉 及肝损伤的具体机理尚不确切。

巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)：MIF是于1966年从活化的T淋巴细胞中分离 提取的一种细胞因子，能非特异性地抑制炎症过程中巨噬细 胞的迁移。MIF还可以促进巨噬细胞的炎症聚集、活化、黏附和吞噬作用，并能抵消皮质类固醇激素对其它细胞 因子抑制作用，在机体炎症及免疫反应中起到关键作用，是 SIRS的介质。越来越多的研究表明，MIF与很多疾病的发生 发展有密切的关系，包括动脉粥样硬化、克罗思病、红斑狼 疮、溃疡性结肠炎、肿瘤、移植排斥反应等。研究发现MIF 参与了AP的炎症病理反应。Yoshitake发现SAP患者血 清中MIF水平较MAP患者明显升高。这说明MIF与胰腺 炎病情程度呈正相关。MIF可以通过激活包括TNF-a、IL一1、 IL-2、IL-6、IL-8等在内的细胞因子，同时还可以释放一氧化 氮、环氧化物水解酶．2，从而直接促进炎症反应的发生和发 展。Barnes引在动物实验中发现MIF是趋化因子和细胞免 疫的调节介质，从而导致肝细胞损伤。综合来看，MIF对AP 并发肝损伤的具体作用机制尚不明确，需要更进一步的探 索、研究。

三AP肝损伤的诊断

急性坏死性胰腺炎肝损伤时，转氨酶是反应肝损伤的最 常用指标。但是丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转 移酶(AST)、碱性磷酸酶(AIJP)等并非肝损伤的特异性指 标，故当肝酶升高时需结合临床表现及其他检查结果综合判 断。

肝细胞水肿、变性、坏死和肝脏灌注异常，在CT上表现 为肝脏密度值降低。因此，腹部CT不仅能直接观察到急性 胰腺炎病程的发展程度，也能反应并发肝损伤时的变化1。但是，由于脂肪肝的CT表现亦为肝脏体积肿胀及cT密度值降低，放射科医师在阅片时易将AP并发肝损 伤误认为脂肪肝，故鉴别两者颇为重要。因此，当AP出现 肝脏cT密度值降低时，不应盲目诊断为脂肪肝，需结合既 往病史及临床随访加以判断。唐伟等对AP患者进行的 临床相关性研究发现，MRI能在一定程度上预测坏死性急性 胰腺炎并肝功能损害，并且MRI可采用包括横断面脂肪抑 制梯度回波T1加权和脂肪抑制3DFSPGR T1W1 Gd—DTPA 动态增强从而明确诊断。

Tutcu等纠探索性地提出了采用灌注CT成像对AP进 行分级评价；在AP继发肝损伤的sD大鼠行灌注cT成像时，其肝实质灌注cT成像值显著升高，并且与AP病情程度呈正比。

综上所述，AP并发肝损伤的机制复杂，且各因素间相互协同加重肝损伤，但具体病理机制尚待进一步研究。AP肝损伤的治疗应在护肝治疗的基础上积极抗炎。控制病情进 展是治疗的关键。

参考文献（略）

(收稿日期：2014—12-02)

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学术赏析，闲暇之余，拜读佳作，醍醐灌顶，好好好

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