因R50P KCNJ11突变导致的新生儿糖尿病、发育迟缓及癫痫成功转为磺酰脲类治疗

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编码胰腺β细胞中ATP敏感性钾通道Kir6.2亚基的KCNJ11基因活性突变，是大部分新生儿永久性糖尿病（Permanent neonatal diabetes，PND）的原因。除糖尿病外，部分具有该突变的患者具有发育迟缓及癫痫，因此被归为DEND综合征。因Kir6.2突变导致PND的患者中，磺酰脲类治疗一般可较好的控制糖尿病，但DEND综合征患者中却并非如此。本文是一例R50P突变导致DEND综合征、经磺酰脲类成功治疗的病例。

1. 病例报道

患者为9岁7个月大的非洲裔美国男孩，因胎儿心律降低在妊娠39周行剖宫产，出生体重2582g（3rd %）。孕期具有妊娠期糖尿病。3个月时，患儿因糖尿病酮症酸中毒入院。最初血清葡萄糖水平为54.7mmol/L，静脉血pH值7.9。HbA1c为13.7%（126mmol/mol），未检出C-肽，GAD、胰岛素抗体及胰岛细胞抗体均阴性。最初静脉应用胰岛素治疗；后改为皮下注射胰岛素。六个月时开始应用胰岛素泵治疗。

2岁时，在英国半岛医学院分子遗传学实验室做KCNJ11基因测序。结果患者为杂合性错义突变（R50P）。其双亲为养父母，同一突变均为阴性。2岁10个月时，尝试转为口服格列苯脲，但由于出现酮症而终止。

1-6岁期间的HbA1c为8.1-11.2%（65-99mmol/mol）。6岁6个月时，再次尝试转为口服格列苯脲。在转换方案之前，患儿HbA1c为9.4%（79mmol/mol）、空腹C-肽水平<1ng/ml，每日总胰岛素用量0.7单位/kg。按照Andrew Hattersley博士提出的方案转为磺酰脲类治疗。开始应用格列苯脲治疗当天，患儿出现过一次呕吐及腹泻。此后未见其他不良反应。格列苯脲治疗6个月、剂量为1.9mg/kg/日时，患儿完全停用胰岛素、HbA1c为7.3%（56mmol/mol）。治疗12个月时，患者的HbA1c为7.5%（58mmol/mol），格列苯脲剂量保持在1.9mg/kg/日。15个月时，HbA1c为6.4%（46mmol/mol），C-肽为1.1ng/ml。由于担心低血糖，格列苯脲剂量调低至1.2mg/kg/日。格列苯脲应用18个月起至今，剂量为1.2mg/kg/日，HbA1c水平为6.7-8.0%（50-64mmol/mol）。

6个月时，注意到患儿发育迟缓。6岁时，患者可在支撑下站立，不会发言，仅无意识的随机发出一个词（“yeh”）。6岁1个月时出现癫痫发作，特点为翻白眼、双上肢阵挛性抽搐、双下肢姿势性强直。癫痫发作期间无低血糖。脑电图为表现异常的清醒脑电图，提示广义癫痫样疾病控制欠佳。脑部磁共振正常。开始应用托吡酯治疗，但由于癫痫持续性发作而加用拉莫三嗪。6岁6个月开始格列苯脲治疗时，患者仍只能依靠支撑站立。格列苯脲治疗第三个月时，患者已经可以***下台阶；格列苯脲治疗第六个月时，患者可以以宽基步态行走。自转为格列苯脲治疗后，未再出现癫痫发作。