临床医生如何应对肠促胰素类药物的不良反应

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GLP-1是一种肠促胰岛素，肠促胰岛素类药物分为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂两大类，前者包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，通过GLP-1受体发挥与内源性GLP-1相同的功效；后者包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，延长内源性GLP-1生理活性。
此类药物有保护胰岛β细胞数量和功能、抑制胃排空、降低食欲、减轻体重等获益，但关于其不良反应的研究也层出不穷。面对不良反应，如何过招？
NO.1 低血糖反应
肠促胰素类药物降低血糖的幅度不逊于传统降糖药，GLP-1**胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，在血糖水平较低时受到抑制，这是一项非常重要的安全特性，因为这意味着在血糖水平较低时，胰岛素的生成不会增加，从而减少了低血糖风险。虽然目前研究提示肠促胰素类药物的低血糖发生率远远低于磺脲类、胰岛素等药物，但也不能掉以轻心。
过招：肠促胰素类药物特别是GLP-1受体激动剂，与其他降糖药物联合使用时可能增加低血糖的可能性，如联用磺脲类药物、胰岛素时，需严密监测血糖，磺脲类药物和胰岛素可适当减量。 NO.2 胃肠道反应
GLP-1与胃肠道、脑内有广泛分布的GLP-1受体结合，延缓胃排空，增加饱腹感，减少食物摄入，可导致恶心、呕吐等不适。
过招：首先，在处方时，应告知患者可能导致的胃肠道反应，并为患者排除肠梗阻、糖尿病胃轻瘫；其次，因为GLP-1受体激动剂治疗中最常见的不良反应与胃肠道系统相关，应指导患者辨别治疗中的有利反应（饱腹感）和不良反应（恶心）；第三，建议患者缓慢进食，避免因进食过快引起的过度饱胀；第四，GLP-1受体激动剂的胃肠道不良反应为剂量依赖性，应根据需要，从小剂量开始，逐步增加剂量，这样可能有助于降低发生恶心反应的风险；第五，利拉鲁肽的胃肠道反应多为一过性（多在4周内消失），一般在不需停药的情况下可自行缓解。
NO.3 抗体形成
GLP-1受体激动剂是一类蛋白质源性的药物，也不可忽视使用过程中出现的抗体生成现象。利拉鲁肽和艾塞那肽同为GLP-1受体激动剂，但艾塞那肽的蛋白来源于非哺乳类动物，与人GLP-1氨基酸序列的同源性仅为53%，而利拉鲁肽的同源性高达97%。约40%～60%的艾塞那肽患者中可检出抗艾塞那肽抗体，高滴度的抗体将减弱艾塞那肽降血糖作用。
过招：如因抗艾塞那肽抗体形成影响了降糖疗效，可改用与自身GLP-1序列同源性较高的利拉鲁肽。
NO.4 胰腺疾患
GLP-1受体激动剂和 DPP-4抑制剂引起胰腺炎、胰腺恶性病变的讨论相对较多。上市后不良反应监测报告了发生急性胰腺炎和胰腺癌的病例，然而目前已有的证据不足以支持肠促胰素类药物增加急性胰腺炎和胰腺癌的风险，它们之间的关系有待进一步明确的推论。
过招：建议告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用。对有发生胰腺炎高风险的患者进行早期识别，谨慎使用，例如建议不要将这类药物用于有胰腺炎病史和疑诊胰腺炎的患者，以及合并有急性胰腺炎危险因素的患者，包括严重胆结石、显著的高甘油三酯血症（TG＞5.0mmol/L）、嗜酒等。
NO.5 甲状腺髓样癌
在对小鼠和大鼠的试验中，发现GLP-1受体激动剂可促进啮齿类动物甲状腺C细胞环磷酸腺苷的形成，血清降钙素和合成和释放，可能导致甲状腺C细胞癌的发生。
过招：任何有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤综合征2型的个人史或家族史的患者，都要禁用利拉鲁肽/艾塞那肽，使用前应注意询问病史。