结直肠癌肝转移的治疗进展—— 许剑民 汤文涛 **祥

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许剑民教授

许剑民 汤文涛 **祥

通信作者：许剑民

本文来源

中华消化外科杂志2016年2月第15卷第2期 107-112页

作者单位

复旦大学附属中山医院普通外科

摘      要

肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因, 多学科团队诊断与治疗模式已成为结直肠癌肝转移规范化诊断与治疗的首要模式。通过对肝转移患者精准分期和分子分型,实现个体化的治疗。术前肝动脉联合肿瘤区域动脉灌注化疗,以及术中门静脉灌注化疗可减少Ⅲ期结直肠癌患者术后肝转移的发生。结直肠癌肝转移行手术切除已为所有学者所接受,并可辅以微创外科治疗。手术切除的适应证已扩展至肝内外肿瘤全部切除、切缘阴性、肝脏储备功能足够即可。原发灶和肝转移灶同期切除手术安全可行,但是否行新辅助化疗仍有争议。对于不可切除的肝转移,可实施转化治疗使肝转移灶转为可切除,对于无法转化不可切除的结直肠癌肝转移,需要积极综合治疗以控制疾病的进展。

关  键  词

结直肠肿瘤; 肝转移; 多学科团队;手术适应证

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年升高,位居恶性肿瘤第3位[1]。肝脏是结直肠癌转移最主要的靶器官,约50%的结直肠癌患者会发生肝转移,其中约25%的患者在初诊时即伴有肝转移[2]。肝转移也是结直肠癌患者的主要致死原因。近年来,结直肠癌肝转移的治疗发展迅速,患者预后显著改善。

1 多学科团队诊断与治疗模式应用于结直肠癌肝转移

随着医学的发展进步,临床学科逐渐分化,专业化程度越来越高,专科医师已成为大型医院的主力。然而结直肠癌肝转移属于全身性疾病,局部或单一系统的诊断与治疗都是不恰当的,难以取得满意的疗效。多学科团队(multi-disciplinaryteam,MDT)诊断与治疗模式则改变了这一现状。结直肠癌肝转移MDT主要由放射科、病理科、普通外科、肝脏外科、肿瘤内科和放疗科等专科组成。MDT将各相关专科有机结合,在发挥优势的同时,避免了单一专科的局限性,为患者提供全面系统的诊断与治疗服务。MDT不仅是医疗模式的创新,更是以人为本治疗理念的体现。结直肠癌肝转移患者的病情因人而异, 千差万别,在病程的不同时期,也有不同的特点。MDT以患者为中心开展诊断与治疗,具有极高的实时性与针对性。患者和家属参与讨论,充分表达了自己的意愿,有助于制订最适合患者的诊断与治疗方案。目前,欧洲临床肿瘤协会(ESMO)结直肠癌共识和我国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V2013)》均推荐,结直肠癌肝转移患者的最佳诊断与治疗方案需由MDT讨论决定[3-4]。

2 结直肠癌肝转移的精准分期

结直肠癌肝转移病情复杂,不同患者预后差异较大。传统的分期难以准确反应疾病的特征和转归,无法有效指导治疗策略的制订和治疗方案的选择。英国一项纳入了114155例结直肠癌患者的研究结果显示:3116例接受了肝转移灶切除术患者的5年生存率与III期患者的5年生存率相当,而未接受肝转移灶切除术的IV期患者5年生存率仅为9%[5]。因此,对结直肠癌肝转移进行精准分期,制订个体化的治疗策略尤为重要。

ESMO结直肠癌共识为患者个体化诊断与治疗提供了重要依据。ESMO共识针对病情,将患者分为4个不同组别,设定了不同的治疗目标:(1)0组患者:肝转移灶初始可以R0切除,这类患者的治疗目的是通过手术使其最终获得治愈机会。(2)1组患者:肝转移灶初始不可切除,但经过一定的治疗有望转为R0切除,且全身情况能够接受高强度的治疗和转移灶的切除手术。这类患者的治疗目的是最大限度地缩小肿瘤体积和(或)增加剩余肝脏体积。(3)2组患者:肝转移灶可能始终无法切除,同时又快速进展(或有快速进展的风险)和(或)伴有相关症状,但全身情况允许接受较高强度的治疗。该亚组患者的治疗目的是尽快获得缩小肿瘤体积的治疗效果,控制疾病进展。(4)3组患者:肝转移灶可能始终无法切除,但并无症状或快速进展风险,或伴有严重合并疾病无法进行高强度治疗。该亚组患者的治疗目的是阻止疾病的进一步进展。通过对患者的分组,明确各组不同的治疗目的,给予患者最合适的治疗方案。

而ESMO共识的分组仍不够精准,0～3组进行分层治疗尚不能完全反应临床实践:1组和2组患者之间,2组和3组患者之间差异不甚明显。2015年ESMO对共识进行了更新,指出结直肠癌肝转移患者一线治疗的决策需以肿瘤特征、患者特征及治疗特征为驱动因素,将初始治疗分为临床“适合”“不适合”和临床“不适合”但可以从治疗中获益这3大类。临床“适合”进一步细分为:(1)转移灶明显可切除。(2)以细胞数减少或肿瘤缩小为治疗目标。(3)以疾病控制为治疗目标。该共识同时指出:进行结直肠癌肝转移诊断的同时应开展完整的RAS 基因(KRAS:外显子2、3和4;NRAS:外显子2、3 和4)和BRAF基因突变分析,以便于MDT团队提供最佳诊断与治疗决策。

3 结直肠癌肝转移的精准预防

肝转移的预防一直是结直肠癌诊断与治疗领域的难点。即使接受规范化手术及术后辅助治疗,仍有15%～25%的患者会发生肝转移[6]。这部分患者肝脏术前多存在影像学检查无法发现的“微转移灶”,而原发灶术后,全身化疗时肝脏内有效药物浓度较低,肝脏微转移灶内的肿瘤细胞将迅速增殖。既往的研究结果显示:肝动脉灌注化疗比全身化疗更能提高肝转移灶的反应率,该治疗方法较单用全身化疗更能降低肝转移灶术后患者的复发和延长患者无瘤生存时间[7-8];而肝动脉灌注化疗用于预防结直肠癌术后肝转移的研究鲜有报道[9]。笔者单位率先开展了“术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗治疗结直肠癌”的前瞻性随机对照研究,其结果显示:与全身化疗比较,术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗显著降低Ⅲ期结直肠癌患者术后肝转移的发生率(28.4%比20.6%)和提高术后3年总生存率(75.7%比87.7%)[10]。笔者单位牵头开展的多中心前瞻性随机对照研究结果显示:术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗可降低Ⅲ期结直肠癌患者的5年累计肝转移发生率(25%比11%)和提高5年总体生存率(64%比75%)。这一系列结果显示:术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗预防结直肠癌术后肝转移切实有效。

术后辅助化疗能够预防结直肠癌患者的复发和转移,但由于患者术后恢复情况等影响,术后辅助化疗有时难以按时开始。开始辅助化疗的时间每延长4周,术后转移复发的风险将增加14%[11]。术中门静脉化疗能够在不增加相关并发症的前提下前移首次辅助化疗时间,这能显著提高肝脏中的药物浓度, 预防结直肠癌患者术后的远处转移。笔者单位开展了“术中门静脉化疗联合术后辅助化疗”的前瞻性研究,其结果显示:与术后辅助化疗比较,术中门静脉化疗联合术后辅助化疗在不增加术后并发症的情况下,显著降低Ⅲ期结直肠癌患者3年的远处转移发生率(22.7%比12.7%)和提高3年的无瘤生存率(75.6%比85.2%)[12]。

4 结直肠癌肝转移的精准治疗

4.1 可切除的结直肠癌肝转移治疗

对于初始可切除的结直肠癌肝转移患者,首选手术治疗。然而,由于肿瘤数量、位置、大小,不可切除的肝外转移灶以及患者肝脏储备功能等因素的影响,仅10%～20%的患者肝转移灶在初诊时即可达到R0切除。随着外科技术和重症监护技术的发展, 目前结直肠癌肝转移的可切除标准已经拓展为[13]: (1)R0切除所有肝转移灶及肝外转移灶。(2)充足的剩余肝脏体积,同时性肝转移患者术后剩余肝脏体积≥50%,异时性肝转移术后剩余肝脏体积≥ 30%。(3)保留肝脏解剖功能,即剩余肝脏有很好的入肝与出肝血流和胆汁引流。一项纳入530例行手术切除的结直肠癌肝转移患者的研究结果显示: 拓展结直肠癌肝转移手术适应证后,在不增加手术并发症的前提下,肝转移灶的R0 切除率显著提高(25.1%比35.1%)[14]。

对于肝转移灶可切除的结直肠癌患者,同期手术可以避免二次手术打击,尽早开始术后辅助治疗, 降低总住院费用。曾经许多学者认为同期手术可能会增加术后并发症发生率,但近年来随着外科手术的发展,肝切除的并发症发生率和死亡率逐步下降。Yin等[15]进行的一项Meta分析结果提示:结直肠癌肝转移患者原发灶和转移灶同步切除术后并发症发生率明显低于分步切除,同步切除与分步切除术后患者5年生存率比较,差异无统计学意义。

微创外科在结直肠癌的手术治疗中快速发展, 腹腔镜手术已经成为结直肠癌手术的标准方案。与传统的开腹手术比较,腹腔镜手术能促进患者术后胃肠道功能的恢复,缩短住院时间,不影响长期生存。腹腔镜肝脏手术也是安全可行的。一项纳入8个研究超过600例结直肠癌肝转移患者的Meta 分析结果显示:腹腔镜肝转移灶切除术的5年无瘤生存率和总体生存率与开腹肝转移灶切除术相当, 且具有患者并发症少和住院时间缩短的优势[16]。

达芬奇机器人手术系统的引入进一步促进了微创外科的发展。达芬奇机器人手术系统的术野显示清晰,操作安全稳定,尤其适用于狭小空间内的复杂血管脏器解剖。一项纳入29项研究共537例患者的Meta分析结果显示:达芬奇机器人手术系统肝脏手术最常用于肝脏的楔形切除和肝段切除,中转率为5.59%,术后并发症发生率为11.36%;进一步的分析结果提示:达芬奇机器人手术系统患者术中出血、住院时间以及术后并发症发生率与腹腔镜手术患者比较,差异均无统计学意义[17]。目前,达芬奇机器人手术系统与腹腔镜手术比较,尚未体现出足够的优势,但随着临床数据的积累和达芬奇机器人手术系统的更新换代,达芬奇机器人手术系统的未来令人期待。

对于初始可切除的结直肠癌肝转移,治疗争议主要在于是否应常规行新辅助化疗。术前新辅助化疗具有提高肝转移灶完整切除率,缩小肝切除术的范围,治疗微转移灶,提供化疗方案敏感性测试,识别进展期疾病,节省无效治疗,延长无进展生存时间等作用[18]。EORTC40983研究结果显示:围术期FOL**化疗虽不能延长肝转移灶初始可切除患者的总生存时间,但可以显著延长无瘤生存时间[19]。然而,Adam等[20]分析了1471例单个可切除的异时性结直肠癌肝转移患者的资料,其结果显示:新辅助化疗并不影响患者的总体生存时间和无瘤生存时间。因此,异时性肝转移是否能从新辅助化疗中获益,仍有待于进一步研究。

4.2 结直肠癌肝转移转化治疗

部分肝转移灶初始不可切除的患者,在进行一系列转化治疗后,肝转移灶会显著缩小,从而获得手术机会。对于这类患者,其治疗目标是最大程度缩小肿瘤,最佳的治疗策略是选用最有效的诱导化疗方案,获得最佳反应率,并尽量缩短疗程。大量临床研究结果显示:两药化疗联合靶向药物治疗可能是最有效的方案。对于RAS全野生型患者,FIRE-3 研究进行FOLFIRI/FOL**交叉对照分析时显示: 西妥昔单克隆抗体联合化疗方案比贝伐单克隆抗体联合化疗方案在缩小肿瘤方面更有效[21]。一项纳入2014例转移性结直肠癌患者的Meta分析结果显示:对于RAS全野生型患者,一线接受西妥昔单克隆抗体治疗组的肿瘤客观反应率(OR=1.46, 95%可信区间:1.13～1.90)及患者总生存率(HR= 0.77,95%可信区间:0.63～0.95)显著高于接受贝伐单克隆抗体组[22]。笔者单位开展的一项前瞻性的随机对照研究结果显示:对于肝转移灶初始不可切除的KRAS野生型的结直肠癌患者,采用标准化疗联合西妥昔单克隆抗体方案可以显著提高肝转移灶的转化切除率(25.7%比7.4%)和延长患者的总体生存时间(30.9个月比21.0个月)[23]。因此,对于RAS全野生型患者,推荐细胞毒双联化疗联合EGFR抗体治疗方案。

近年来,多项研究结果提示:贝伐单克隆抗体联合多种化疗方案,都可以改善转移性结直肠癌患者的肿瘤反应率和总体生存情况,并且KRAS突变状态对贝伐单克隆抗体联合FOL**或FOLFIRI的疗效没有影响[24-28]。需要注意的是:细胞毒三联化疗方案(FOL**IRI)无论是否联合贝伐单克隆抗体都具有较高的反应率和转化切除率,但化疗毒性也显著增加[29-30]。因此,对于RAS基因突变的患者,推荐细胞毒双联化疗联合贝伐单克隆抗体作为首选治疗方案,三药联合化疗±贝伐单克隆抗体可作为备选的“诱导”治疗方案。

转化治疗过程中,手术时机的选择尤为重要,因为术前化疗周期越长,手术的风险越高,术后的并发症也越多。因此,需要MDT讨论,决定最佳治疗的时间窗,一旦转化成功应尽早行手术治疗[31]。

4.3 不可切除的结直肠癌肝转移综合治疗

对于肝转移灶无法转化不可切除的患者,最佳的治疗方案应是选择积极的综合治疗,控制疾病进展。对于RAS基因野生型的患者,细胞毒两联化疗联合抗EGFR靶向治疗是首选,因为该联合方案起效更早,尤其适用于有肿瘤相关症状的患者。FIRE-3 研究的最新报道显示:一线方案接受化疗联合西妥昔单克隆抗体治疗进展后改用化疗联合贝伐单克隆抗体组患者的无进展生存和总生存时间,显著高于一线方案接受化疗联合贝伐单克隆抗体治疗进展后改用化疗联合西妥昔单克隆抗体组[32]。一线方案接受标准化疗联合西妥昔单克隆抗体治疗进展后的患者,二线方案能否继续接受西妥昔单克隆抗体治疗备受争议。有研究结果显示:结直肠癌细胞在西妥昔单克隆抗体治疗下会造成KRAS基因突变,继而形成获得性耐药[33]。然而,2015年ESMO公布的一项Ⅱ 期临床研究结果显示:KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA均为野生型的患者一线方案接受FOLFIRI联合西妥昔单克隆抗体治疗进展后,二线方案使用FOL**联合西妥昔单克隆抗体组患者的中位无进展生存时间较单用FOL**组显著延长(6.9个月比5.3个月)[34]。

对于RAS基因突变型患者,推荐细胞毒两联化疗联合贝伐单克隆抗体治疗方案。一线方案接受标准化疗联合贝伐单克隆抗体进展后的患者,二线方案仍可继续接受贝伐单克隆抗体治疗。一项纳入820例一线接受标准化疗联合贝伐单克隆抗体治疗后进展的转移性结直肠癌患者的Ⅲ期前瞻性多中心随机对照研究结果显示:一线方案使用贝伐单克隆抗体进展后的患者,二线方案化疗+贝伐单克隆抗体较单用化疗显著延长患者的中位生存时间(11.2个月比9.8个月)[35]。

对于肝转移灶不可切除的患者,也可选择全身化疗联合局部治疗。

由于缺乏前瞻性的随机对照研究的证据,RFA 在结直肠癌肝转移治疗中的地位备受争议。2015年ASCO公布了CLOCC研究的长期随访结果,其结果显示:RFA联合全身化疗的中位总生存时间(45.6个月比40.5个月)和中位无进展生存时间(16.8个月比9.9月)较化疗组显著提高[36]。选择性内放疗通过肝动脉将放射活性微球经导管注入肝内,这些微球选择性靶向作用于转移性肝癌组织, 可有效控制肝转移灶的进展。2015年ASCO就SIRFLOX研究进行了报道,其结果显示:对于不可切除的结直肠癌肝或肺转移患者,选择性内放射治疗联合全身化疗,较单用全身化疗显著延长中位无进展生存时间(20.5个月比12.6个月)[37]。积极治疗后转移灶稳定的患者,可考虑在最初的联合化疗方案的基础上进行“维持”治疗。例如,对于初始选择的FOL**+贝伐单克隆抗体方案可降级为氟尿嘧啶+贝伐单克隆抗体治疗。最新的Ⅲ期研究结果表明:与不进行维持治疗比较,使用氟尿嘧啶+贝伐单克隆抗体的维持治疗,尽管不能提高总体生存率,但能显著改善无进展生存率(11.7个月比8.5个月)和患者生命质量[38]。因此,对于该组患者推荐积极的综合治疗。

5 结语

结直肠癌肝转移的诊断与治疗进展迅速,治疗方案日益增多,这需要临床医师在临床工作中不断实践学习,积极参与MDT讨论,对患者实施个体化的治疗方案,改善患者的生存情况。

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d****o

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