OPG/RANK/RANKL与激素性股骨头坏死易感因素的相关性研究进展

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作者：内蒙古医科大学第二附属医院创伤科  李屹洲


由于激素广泛应用于临床治疗当中，导致激素性股骨头坏死发生率逐年升高，其已成为非创伤性股骨头坏死主要致病因素，其病情远较一般的特发性股骨头缺血性坏死严重，致残率较高，但其确切的发病机制尚未有明确定论。长期大量使用激素可以对机体的微环境产生一系列变化，使机体产生多种易感因素，增加激素性股骨头坏死的发生率。长期使用或者短期大量使用激素可使OPG/RANK/RANKL的比例失衡，从而引起骨量的丢失，引起骨组织代谢紊乱；也可能引起股骨头滋养动脉血管壁内膜的改变，加速血管壁硬化，加速血管内血栓的形成；可以使机体免疫系统产生一系列改变，OPG/RANK/RANKL系统也能产生免疫反应加速股骨头坏死的发生。

OPG/RANK/RANKL研究进展

骨组织细胞是人体中最活跃的细胞之一，人体中成骨细胞与破骨细胞维持稳定关系，维持骨的新陈代谢。在人体骨重塑过程中，破骨细胞是骨重塑的“启动者”，成骨细胞是骨重塑的“调解者”，核因子kB受体提活化因子配基（RANKL）是骨细胞骨生成与骨吸收的偶联关键。1997年，不同的研究学者分别发现了肿瘤坏死因子受体、配体超家族新成员：骨保护素（OPG）、RANKL、NF-kB受体激活因子（RANK）。随后，多项研究证实，OPG、RANK、RANKL具有调节破骨细胞分化、发育、影响其功能的作用。文献证实OPG/RANK/RANKL被认为是引起骨质疏松的最重要因素之一，OPG/RANK/RANKL同样可能参与激素性股骨头坏死的发生与发展。

OPG/RANK/RANKL与骨细胞

OPG诱导骨的生成  OPG对调节骨代谢起着决定性作用，其可以促进成骨细胞的生成，可使全身骨密度增强、骨的承受负荷增强、骨小梁的数目和厚度增加。若将OPG基因敲除后，发现全身骨密度、股骨承受最大骨载荷、股骨结构刚度、骨小梁数目显著降低或减少；股骨承受破裂载荷下降，股骨承受载荷后的最大位移、破裂位移显著增加。

RANK/RANKL诱导骨吸收  RANK基因对破骨细胞的生成、维持骨重建有着至关重要的作用。RANK以及其配体RANKL是破骨细胞发育功能活化关键调节物，RANKL-RANK信号通路可激活破骨细胞成熟、分化。RANKL-RANK和其他配体-受体间的分子交互作用可以精确调节骨的动态平衡。RANKL作为调节破骨细胞与骨溶解的驱动器，可以通过激动蛋白受体-1（AP-1）诱导多种相关基因的表达，RANKL基因表达增强时，可使活化T细胞核因子1（NFATc1）表达增强，并引起破骨细胞的终末分化。

OPG/RANK/RANKL与激素性股骨头坏死易感因素的相关性

OPG/RANK/RANKL与骨细胞凋亡  长期使用或短时间内大量使用糖皮质激素均会诱导骨细胞凋亡。熊明月等连续3d将甲基强的松龙（每天45ml/kg）注入白兔腹腔（实验组），对照组注入生理盐水，4周后发现实验组凋亡细胞数明显高于对照组，并且凋亡细胞逐渐增多。糖皮质激素可抑制WNT/β联蛋白信号通路，降低骨诱导与骨生成，糖皮质激素的使用可能会通过上调DDK1表达，抑制WNT通路的传导，减少OPG表达，导致骨细胞凋亡，减弱了OPG基因阻止糖皮质激素引起的细胞凋亡和自我吞噬的作用。糖皮质激素可上调RANKL的表达，诱导破骨细胞分化与骨溶解，诱导骨细胞凋亡，减少骨细胞生成。

OPG/RANK/RANKL与血管内皮细胞生长因子  血管内皮细胞生长因子（VEGF）是参与调控血管生成的重要因子。VEGF是骨发育的正向调节物，其表达下降可以引起骨疾病发生。VEGF水平下降使得股骨头血液{MOD}减少，骨组织修复能力下降，骨坏死形成。文献也证实VEGF诱导破骨细胞的转移、嵌入和**破骨细胞的增值，以及维持破骨细胞的存活，这些过程均对骨细胞的重建和修复有着重要的作用。VEGF还可通过**间充质干细胞、改变OPG与RANKL比例来增加骨量，增加骨细胞形成。崔操等观察注射**龙后兔的股骨头微血管变化，发现股骨头微血管内膜断裂、血栓形成，股骨头骨质疏松，透射电镜股骨头骨细胞体积缩小，核固缩，较多骨细胞已坏死溶解糖皮质激素引起VEGF表达下降，间接影响OPG/RANK/RANKL的表达，影响破骨细胞和成骨细胞的动态平衡、VEGF表达能力下降也可能造成股骨头的血管修复能力下降，影响股骨头局部血管的再生和修复。

OPG/RANK/RANKL与雌激素水平  绝经期妇女体内雌激素水平下降，而绝经期的妇女骨质疏松的发生率升高。雌激素水平升高可增加骨含量，可使血浆中OPG表达逐渐升高，RANKL和RANK基因表达下降，以及OPG抑制RANK基因表达的能力增强，而雌激素的缺乏引起骨小梁缺失。雌激素可通过蛋白质磷酸酶-5（PP5）抑制糖皮质激素，同时雌激素可抑制使用糖皮质激素后引起的肥胖、脂肪细胞异位、炎症细胞因子释放等作用。由此可知，雌激素水平下降，对糖皮质激素的抑制作用减退，间接抑制上调RANK、RANKL的表达，影响OPG基因表达，可能增加激素性股骨头坏死的发生率。

OPG/RANK/RANKL与脂肪代谢  在使用糖皮质激素数天后，甘油三酯合成的基因、脂解基因、脂质转运基因均有所表达，糖皮质激素可影响脂肪细胞代谢，调控脂肪细胞分泌因子，而体脂肪细胞分泌因子直接作用于成骨细胞前体，改变成骨细胞与破骨细胞之间的交互作用。随着年龄增长、肥胖程度增加，骨髓微环境中脂肪细胞的数目开始呈上升趋势，在老龄人群中，骨髓脂肪细胞的增加与骨密度降低有一定相关性。

糖皮质激素可通过对脂肪细胞分泌因子的调控间接影响成骨细胞的形成，也可使脂肪细胞重新分布，引起胰岛素抵抗，影响骨髓脂肪细胞参与调节OPG/RANK/RANKL的表达，导致脂肪细胞增大，使骨内压积增加，可能导致激素性股骨头坏死。

OPG/RANK/RANKL与细胞因子  不同细胞因子在骨细胞代谢中发挥不同作用，糖皮质激素可通过Toll样受体2增强炎性细胞因子TNF-a、IL-1β、IL-6及IL-8的分泌增加。糖皮质激素通过NLRs-3增加IL-1β体外表达，同时糖皮质激素也可增强IL-6和TNF-a的表达。而IL-1β、TNF-a以及IL-6对**破骨细胞和促进骨吸收起着协同作用，IL-17上调RANK/RANKL以及下调OPG表达，诱导骨吸收；相反，IL-12抑制RANKL诱导破骨细胞生成。故糖皮质激素通过增加IL-1β、TNF-a、IL-17以及IL-6的表达加速骨吸收的形成，上调RANK/RANKL表达，抑制IL-12的分泌，为激素性股骨头坏死发生、发展提供可能性。

总结

激素性药物广泛应用于临床，治疗效果虽得到肯定，但是激素的使用对人体产生许多副作用，如大量文献报道的糖皮质激素间接抑制VEGF的生成，降低其生成血管作用；激素可改变脂肪细胞的分布状态，可能影响脂肪细胞分泌因子；同时激素诱导细胞因子调节失衡。随着激素性股骨头坏死率逐年升高，研究者从不同领域对激素诱导股骨头坏死的发生机制进行深入研究。有学者发现，脂肪细胞代谢紊乱也可能是影响激素性股骨头坏死的重要因素之一，糖皮质激素改变脂肪细胞的分布状态，可能影响脂肪细胞分泌因子调节前体成骨细胞，降低脂肪细胞分泌因子对成骨细胞和破骨细胞交互作用的抑制，促使骨量丢失；激素影响细胞因子分泌与失活，影响骨细胞生成。

自1997年发现OPG/RANK/RANKL对骨细胞新陈代谢有重要影响后，OPG/RANK/RANKL被广泛研究，其不仅诱导骨质疏松的形成，而且有文献报道OPG/RANK/RANKL与激素性股骨头坏死也有一定的相关。有学者对OPG/RANK/RANKL的基因多态性（SNP）与激素性股骨头坏死相关性进行深入研究。股骨头坏死发展到晚期可导致股骨头软骨下骨和关节面软骨的塌陷并继发骨性关节炎，严重影响患者的生活，发病率及致残率很高。

来源：中国骨与关节损伤杂志2015年8月第30卷第8期