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[临床经验交流] 重症肺炎和脓毒血症抗凝治疗的时机和策略

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发表于 2015-10-19 16:46 | 显示全部楼层 |阅读模式

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重症社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是感染性疾病患者死亡最常见的病因之一,病死率可达30%,而入住ICU后的重症CAP的病死率可高达58%,脓毒性休克患者的病死率可达50%以上。随着抗生素耐药率的增加,病死率增高,而且即使应用新型抗生素也无法显著改善患者的预后,故需要进一步研究辅助治疗方法的应用。

感染性疾病的病理生理改变是宿主与致病菌的免疫反应引起的局部或全身性炎症反应,重症肺炎患者常伴有全身凝血及纤维溶解(纤溶)系统异常和大量炎症因子释放,部分患者最终发展为脓毒症或脓毒症休克,同时并发多器官功能衰竭。

因此,认识肺部感染尤其是重症感染时的凝血及纤溶系统的动态变化,探索抗凝及促纤溶药物的应用时机,对临床改善危重病患者的预后有重要意义。

一、重症肺炎患者凝血及纤溶系统的动态变化

肺部感染不同阶段的患者肺内和全身各种促凝血因子、抗凝因子、纤溶因子和纤溶抑制剂水平呈动态变化,有些在炎症急性期和早期升高后期降低,而有些则持续升高或持续降低。

1.促凝血因子:

重症肺炎时宿主与微生物及其毒性产物相互作用产生的炎症因子诱导肺泡上皮细胞组织因子(tissuefactor, TF)释放,活化的内皮细胞、浸润的单核细胞、感染和组织损伤诱导的肺部巨噬细胞均可表达大量的组织因子,肺泡内组织因子和凝血因子Ⅶ(FⅦ)表达升高,与TF-FⅦa途径介导凝血酶分泌增加有关,同时凝血酶抗凝血酶复合物水平明显上升,导致凝血活性显著升高。

重症肺炎患者系统性组织因子和FⅦ水平也升高。呼吸机相关肺炎患者临床诊断前肺泡内可溶性组织因子和FⅦ水平升高,诊断后数日内水平持续升高。组织因子和FⅦ的增高启动了外源性凝血途径。组织因子的活化在感染性疾病的上游出现,因此也是抗凝药物开发的重要靶点。

2.抗凝纤溶因子:

体内凝血系统主要由3种抗凝途径调节凝血系统的活化,即组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)、抗凝血酶、蛋白C系统包括活化蛋白C和凝血酶调节蛋白(thrombomo[根据相关法规进行屏蔽]n,TM)。肺炎患者肺泡内抗凝系统因子表达降低和活性下降,不足以拮抗活化的凝血系统。

重症肺炎和脓毒症患者组织因子依赖的凝血活性增加,与TFPI的表达降低和活性下降相关,临床开发TFPI补充用于抗凝治疗即源于此。Choi等发现大鼠肺部感染48h内BALF中和血液中内源性抗凝血酶均明显降低。肺炎患者肺内的蛋白C水平降低,活化蛋白C的生成受损或者降解增多,其全身系统的活化蛋白C和抗凝血酶也明显降低。TM是血管内皮细胞表面的凝血酶受体,结合凝血酶形成复合物后裂解蛋白C形成活化的蛋白C,细胞表面的TM脱落也是活化蛋白C不足的重要原因。

上述资料显示,疾病早期出现了抗凝血因子的下降,这也是临床治疗高凝状态的药理基础。

3.纤溶及纤溶抑制剂:

纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)是纤溶系统的主要抑制剂,可以使尿激酶型纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物失活,抑制纤溶酶生成以及随后的纤维蛋白的降解。肺炎患者肺泡内纤维蛋白生成增多和纤溶活性下降,与肺泡内高浓度的PAI-1密切相关。

Renckens等发现重症肺炎和脓毒症小鼠肺内PAI-1表达明显上调,24 h达到高峰,之后持续升高超过2 d。Rijneveld等发现CAP患者早期BALF中PAI-1水平升高,尿激酶型纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物水平也升高。Gunther等发现重症肺炎患者早期BALF中PAI-1水平持续升高,尿激酶型纤溶酶原激活物和组织型纤溶酶原激活物水平降低。呼吸机相关性肺炎高危患者在临床诊断肺炎前已出现纤溶系统抑制,之后出现促凝活性作用。

呼吸机相关性肺炎患者BALF内PAI-1水平在数日内持续升高,尿激酶型纤溶酶原激活物的水平也升高。重症肺炎死亡的成人和儿童患者较生存患者PAI-1水平升高,表明肺部感染早期出现了纤溶系统抑制,且抑制作用逐步增强,预后也较差。纤溶系统抑制是抗纤溶物质上调的主要后果,在感染早期限制微生物播散有一定作用,但持续的纤溶抑制会与高凝一样造成机体病理生理的紊乱,甚至影响到器官的功能。

二、重症肺炎和脓毒症抗凝促纤溶药物的应用时机

1.重症肺炎早期抗凝剂和促纤溶剂的应用:

重症肺炎早期抗凝治疗的研究主要为动物实验研究,研究抗凝治疗对肺炎早期的凝血反应、炎症反应和宿主防御细菌感染作用的影响:

(1)抗凝剂:Kipnis等静脉注射重组人抗凝血酶后,铜绿假单胞菌肺炎小鼠的肺部组织学和肺泡毛细血管屏障损伤加重。Robriquet等在铜绿假单胞菌肺炎早期阶段使用重组人活化蛋白C(recombinanthuman activated protein C,rhAPC)抗凝治疗,对修复肺损伤产生有害影响。Choi等早期分别应用rhAPC和肝素治疗铜绿假单胞菌肺炎,发现rhAPC可阻断肺内促凝反应,但对宿主免疫反应无影响。Choi等使用rhAPC、肝素、重组人组织型纤溶酶酶原激活物和重组人抗凝血酶治疗凝血异常,发现重组人抗凝血酶可抑制支气管肺泡内凝血系统的活化并限制肺炎链球菌大鼠肺炎肺损伤,与

Robriquet和Kipnis的研究结果不同,这些差异有可能与不同的模型或细菌种类有关。Van Den Boogaard等用鼠肺炎球菌性肺炎模型研究重组人组织因子途径抑制剂的生物学和治疗作用,发现重组人组织因子途径抑制剂可改善肺炎球菌性肺炎中凝血异常和炎症反应,抑制细菌的生长,在没有抗生素治疗时,重组人组织因子途径抑制剂抗炎和清除细菌作用更显著。该研究结果提示抗凝治疗具有协同作用。

(2)促纤溶剂:肺炎急性期纤溶药物的应用仍具争议。静脉注射组织型纤溶酶原激活物可改善小鼠铜绿假单胞菌肺炎和肺炎链球菌肺炎或脂多糖导致急性呼吸窘迫综合征凝血功能障碍,且不影响宿主免疫反应。

Rijneveld等发现,PAI-1基因敲除后,对肺炎链球菌引起的CAP的宿主防御反应变化不显著。Renckens等发现,PAI-1参与重症肺炎的宿主防御反应,对重症革兰阳性菌肺炎有保护作用。Goolaerts等也认为PAI-1是小鼠铜绿假单胞菌肺炎急性期炎症反应和迟发性宿主免疫反应至关重要的因子,是宿主防御反应的必要成分,不能在急性期抑制PAI-1活性。Kager等发现PAI-1具有抑制细菌增长、抗炎和抗凝的作用,在重症脓毒症时有免疫保护作用。PAI-1敲除后对革兰阳性细菌感染有保护作用,在革兰阴性细菌感染时,早期对肺损伤有改善,但由于影响中性粒细胞肺内聚集,后期细菌生长增加,出现感染的加重。

因此,针对PAI-1的靶向治疗需要考虑病程及是否感染以及感染的种类。

2.脓毒症和重症脓毒症的抗凝治疗:

目前已有多项临床试验研究活化蛋白C、抗凝血酶、TFPI和TM等抗凝剂治疗严重脓毒症、脓毒症休克的作用:

(1)活化蛋白C:重组人活化蛋白C治疗严重脓毒症的全球评估(recombinant human activated protein C worldwide evaluation insevere sepsis,PROWESS)研究组进行rhAPC的Ⅲ期临床试验,发现重度脓毒症患者使用rhAPC后生存率提高。后续PROWESS-SHOCK研究组研究rhAPC对脓毒症休克患者的疗效,证明rhAPC对脓毒症患者28 d和90 d的病死率无改善,亚组分析结果相同,出血风险增高且无效,指南中不推荐使用。美国礼来公司从全球市场撤回rhAPC。因此并不是所有重度脓毒症患者均能从rhAPC治疗获益,成人严重脓毒症休克时,rhAPC治疗无明显受益,而CAP患者是最大的获益者。

(2)抗凝血酶:Warren等在抗凝血酶治疗败血症患者有效性的Ⅲ期临床试验中发现,早期使用抗凝血酶不改善败血症患者的病死率,故不推荐在临床上使用,但其未对败血症主要来源的肺炎亚组患者进行分析。对40例严重脓毒症患者的小规模随机对照试验结果显示,抗凝血酶可显著改善患者凝血指标(ⅡB级)[35],但不改善病死率。上述结果表明,抗凝血酶治疗可以改善凝血的实验室指标,因此抗凝血酶治疗脓毒症疗效有限,仍然需要确定治疗的最佳剂量和给药时间。

(3)组织因子通路抑制剂:2001年Ⅱ期临床试验评价了重组人组织因子途径抑制剂(recombinant tissue factorpathway inhibitor, rTFPI)治疗重度脓毒症患者的疗效和安全性。OPTIMISTⅢ期临床试验,rTFPI治疗未降低严重的脓毒症患者28 d总病死率。临床评估委员会回顾性分析了rTFPI在Ⅲ期临床试验中对脓毒症CAP亚群患者的治疗作用,发现总病死率无改善,然而未合并使用肝素治疗的病原学确诊的重症CAP亚群患者在治疗中获益。Wunderink等前瞻性随机对照试验发现,rTFPI不改善重症CAP患者的病死率。总而言之,目前尚无足够证据支持在CAP及脓毒症患者中使用rTFPI。

(4)凝血酶调节蛋白:2007年一项Ⅲ期临床试验评价了重组人凝血酶调节蛋白(recombinant human thrombomo[根据相关法规进行屏蔽]n, rhTM)在DIC患者中的疗效和安全性,DIC或感染患者rhTM治疗6 d的病死率显著降低。另外,日本在2008年已批准临床应用rhTM,但必须在主治医生指导下使用。意大利指南也推荐了rhTM的使用量,但由于缺乏高质量的临床试验证明rhTM可降低病死率,不建议rhTM用于治疗DIC。最近一项评价可溶性rhTM治疗脓毒血症引起的DIC的病死率和有效性的回顾性队列研究发现,rhTM可能改善脓毒症诱发的DIC,并降低病死率,且不增加出血风险。另一回顾性队列研究发现,rhTM治疗可能降低需机械通气的脓毒症诱发的DIC患者的病死率。

三、结论

重症肺炎患者凝血纤溶系统异常主要表现为促凝活性增强和纤溶活性抑制,这与肺内凝血纤溶因子的变化密切相关。重症肺炎和脓毒症患者的炎症反应和凝血纤溶异常相互作用和影响,目前是否应用抗凝剂治疗重症肺炎和脓毒症仍存在争议。将来的研究将着重于重症肺炎及脓毒症凝血及纤溶异常的机制及相关因子,并针对相关发病过程设计高质量的临床试验,改善临床上重症肺炎及脓毒症患者的病死率。
发表于 2015-10-19 20:01 | 显示全部楼层
学习了,感谢楼主分享
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