Barrett食管研治百年回顾

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一、Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）的定义

早在1906年，Tileston曾描述过一种“食管性消化溃疡”，但未提到内有柱状上皮。1937年，Lyell注意到了食管鳞状上皮内混有柱状上皮的现象。继而，1950年英国心胸外科医生Barrett发表了其经典论著，报道了1例食管溃疡疾病，系管型溃疡黏膜呈桔红色并与胃黏膜延续，认为该溃疡可能是由于食管先天性短畸形将部分贲门结构牵拉入纵隔所致，同时将其命名为BE。3年后Allison等指出该现象系食管末端的柱状上皮化生，并沿用该名至今。目前认为BE广义指食管远端鳞状上皮被柱状上皮替代的现象。

二、BE的发病机制

BE的发病机制尚未完全清楚。20世纪50年代初，认为BE是由于胎儿早期食管鳞状上皮替代柱状上皮的过程中断所致的一种先天性改变。但是随后大量的解剖标本显示新生儿的异位性胃黏膜岛样改变与成人BE的改变是不一样的，BE很可能是一种后天获得性改变。1959年，Moersch首先报道了BE与酸反流关系密切。随后20年间，大量研究认为胃食管反流病（gastro-esophageal reflux disease，GERD）是导致食管远端柱状上皮产生的唯一病因。但是之后不少流行病学资料发现近40%的BE患者并无GERD症状。近些年认为GERD不是BE的唯一病因，混合性反流或与BE关系更密切。

2014年英国最新的指南认为BE的危险因素包括反流、男性、白色人种和老龄，同时由于世界肥胖人群的急剧增加，指南强调了腹型肥胖这一危险因素，这可能与BE患者体内脂联素水平的下降有关。

三、BE和相关腺癌的流行病学

在外界因素**下，食管黏膜发生柱状上皮化生→异型增生→食管腺癌的病理过程已达共识。因此，BE相关腺癌的发生率较BE本身更受人们关注。1952年Maoson等首次描述了BE和食管腺癌的关系，BE患者发生食管腺癌的风险是普通人群的30～120倍。20世纪50年代以前，世界范围内食管癌均以鳞状细胞癌为主，腺癌较为少见。从20世纪80年代起，北美洲和欧洲的食管和食管-胃底连接处（gastro-esophageal junction，GEJ）腺癌发病率逐年上升，甚至食管腺癌的比例超过鳞状细胞癌。但亚洲地区的情况则不同，食管腺癌的发病率并未上升。在中国**和中国香港，2000年至2010年食管腺癌的发病率甚至出现下降的趋势。1999年至2008年间，我国西北地区食管腺癌的发病构成比一直保持在较低的水平。总体而言，西方国家的食管腺癌发病率自20世纪80年代起开始增加，到近5年间其增速有下降的趋势，而亚洲国家的食管腺癌发病率基本保持在较低水平。

四、BE诊断方法及标准

20世纪50年代初认为BE患者大部分都伴有食管狭窄、溃疡或裂孔疝。X线图像的“三阶段现象”是诊断BE的重要依据。三阶段包括：狭窄近侧端的鳞状上皮段，管状狭窄被覆的柱状上皮段，以及狭窄远端疝入的胃囊段。20世纪80年代后期，普通白光内镜下诊断逐渐替代了X线诊断技术，随后人们在此基础上辅以染色，即染色内镜。如亚甲蓝可使肠化生上皮呈现蓝色，卢氏碘可使鳞状上皮呈褐色，而BE上皮不着色。1994年高分辨率/放大内镜开始被应用于BE研究，可以减少遗漏可疑病灶的机会。以后陆续出现的窄带成像技术、共聚焦内镜技术、激光诱导荧光光谱技术等均有助于诊断。

四象限活组织检查法加病理组织学检查一直是诊断BE的金标准，但是关于确诊的标准，例如BE的长度和有无肠上皮化生，各国标准均有差异，目前尚未统一。20世纪80年代初，Shinner等提出内镜下正常的食管鳞状上皮被柱状上皮替代，且受累长度≥3cm即可诊断为BE，这个标准在很长的一段时间内被各国医师广泛采用。1998年，美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association，AGA）认为只要活组织检查发现肠上皮化生柱状黏膜存在，不论长度，均可诊断为BE。而2005年英国指南认为受累长度≥3cm才可诊断为BE。2013年英国关于BE的最新诊断标准：内镜下食管远端Z线的任何部分上移，且高于GEJ≥1cm，活组织检查证实为柱状二皮。目前除美国外，英国和中国诊断BE均无需肠上皮化生现象存在。

五、BE的随访标准

最初认为BE是一种罕见的先天性病变，不需随访。自从发现BE系一种癌前病变后，20世纪80、90年代间开始进行较为系统的随访，鉴于当时并不清楚BE的癌变率，因此随访间隔很短，如高度异型增生者进行活组织检查的时间间隔为3～6个月，低度异型增生伴肠上皮化生的BE患者为6～12个月，单纯BE患者为1～2年。由于频繁的活组织检查间隔并未给BE患者带来合理的经济-效益比，因此BE的随访标准也在不断更新。至2014年，美国胃肠病学院（American College of Gastroenterology，ACG）、美国胃肠内镜学会（American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE）和AGA提出最新的标准，建议高度异型增生者每3个月进行1次活组织检查或考虑行内镜治疗，低度异型增生者建议其进行活组织检查的时间间隔为6～12个月，而不伴异型增生的BE患者为3～5年。英国胃肠病学会（British Society of Gastroenterology，BSG）对不伴异型增生的BE患者检测划分更细，短阶段（≤3cm）可3～5年进行1次活组织检查，长阶段（＞3cm）可2～3年进行1次活组织检查。

六、BE的治疗

部分BE患者表现为胃食管反流的症状，早期主要是对症治疗。症状较轻的患者，建议采用抑酸药物甲氰咪呱加戒烟治疗；药物治疗无效者，建议行Nissen胃底折叠术等外科治疗。自1979年后，PPI逐渐成为治疗的首选，其他如促动力药物、抗酸药物、黏膜保护剂和大蒜素等中成药物同时作为辅助治疗药物。有报道环氧合酶2抑制剂和PPI可用于BE的预防，但其确切疗效尚无定论。

20世纪90年代前，食管切除术等外科治疗虽然有着较大的创伤，但是对于药物治疗无效的BE患者来说一度是首选，直到2008年AGA仍然将食管切除术作为高度异型增生的标准治疗方案。20世纪90年代末BE的治疗开始进入内镜时代。内镜技术发展到目前包括热能技术[射频消融术（endoscopic submucosal dissection，ESD）、氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）、热探头和激光等]和非热能技术[内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜下黏膜剥离术（radiofrequency ablation，RFA）、光动力疗法和冷冻疗法等]。1973年Deyhle首次报道了EMR，10年后多田正弘等将该术引入胃肠道疾病的活组织检查中，直到Parsad等将该技术开始应用于治疗方面，从此消化道内镜开始了由诊断功能向微创治疗功能的重大转变。在EMR的基础上衍生出了ESD，其更适合大面积的病灶（＞2cm）剥离，可降低术后病灶的残留率和复发率。目前我国及日本已推广该术多年，但欧美等国尚未批准使用ESD。自1993年开始运用APC治疗BE。该技术具有不接触创面、不易穿孔等优点，短期治愈率可达80%或以上。2006年以后出现RFA现被用于治疗肉眼可见的伴有高度异型增生的BE患者。由于内镜治疗的微创、安全和高效等优点，现已替代手术切除成为治疗伴有高度异型增生和癌变BE的主力军。

短短不到百年时间，人类在对BE的研治方面已取得了极大的进展，但目前仍有不少争议和盲点，如贲门肠上皮化生和BE肠上皮化还无法区别，贲门的肠上皮化生和贲门腺癌间的关系，这些都对未来的研究提出了挑战。作为一种恶性肿瘤的癌前病变，BE具有非常重要的研究价值。

作者：西安交通大学第二附属医院消化内科    张军  冯诚；期刊来源：《中华消化杂志》