类风湿关节炎临床诊疗重要进展

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类风湿关节炎（RA）作为一种慢性进行性自身免疫性疾病，其临床诊疗理念的更新，手段的改进，方案的优化，成为临床医生、风湿免疫学专家以及患者自身日益关注的问题。最近的一些研究为该疾病的临床诊疗带来新的发现和观点，包括先进影像学手段在RA患者诊治中的应用、生物制剂的心血管获益和减停药方案探索以及血清学指标在RA诊断中的临床意义，本文将对其中部分具有代表性的研究分别予以介绍。

1. 影像学手段在RA诊治中的应用

一项大型荟萃分析研究显示，处于临床缓解的 RA 患者，超声下残存滑膜炎普遍存在，且可预测 RA 复发及关节结构破坏进展。该研究应用超声检测处于临床缓解的RA患者，评估其残存滑膜炎比例以及对疾病复发和结构破坏进展的预测价值。通过检索Medline、Embase 和风湿病学会议数据库，收集其中灰阶超声（USGS）和能量多普勒超声（PD）数据，以及RA分期（早期或长病程）及不同标准临床缓解（DAS44、DAS28、SDAI、ACR 1981 或 ACR/EULAR2011）的相关数据，该研究纳入12年间的19项研究数据，涉及1,618 例患者，其中临床缓解1,369 例。USGS+、USGS+/PD-、USGS+/PD+和 USGS-/PD- 的患者比例本别为 84%、41%、44%和 15%。采用不同缓解标准的 USGS+或 USGS+/PD+的发生率均相当。长病程 RA患者的 USGS+和 USGS+/PD+发生率较早期患者更高（P<0.001。荟萃分析显示，USGS+/PD+与1～2 年后 RA 复发有关，OR 值为3.2（95%CI 1.8～5.9，P=0.0001）；与个体患者或个体关节的结构破坏进展亦相关，OR值为9.31（95%CI 1.1～74.3，P=0.04）或 6.95（95%CI 3.4～13.9，P<0.0001）。

另一项小型临床研究探索能否用巨噬细胞靶向的正电子发射成像技术（PET）检测临床缓解的早期RA患者残余疾病活动度（定义为DAS44<1.6，且无压痛、关节肿胀，同时接受强化DM**联合治疗）。在26例获得临床缓解且无临床滑膜炎的早期RA 患者中，应用巨噬细胞靶向的（R）-11C-PK11195 PET 对手/ 腕关节进行评价（0～3分），包括MCP、PIP和腕关节（22个关节/患者），将22个关节的评分相加得到累积的PET评分（0～66）。PET检查后随访至少1年。结果显示，26例患者中有15例（59%）在1年的随访期间出现复发。12例（44%）患者的PET检查显示至少1个关节出现示踪剂信号增强。在PET视野中观察到9例患者（手/腕关节）复发，其中7例（78%）PET扫描结果阳性。相比之下，11例未见复发的患者中仅有3例患者PET扫描结果为阳性。患者的PET累积评分介于0到8分之间。有3例患者的PET累积评分≥4分，在6个月内均出现手/腕关节炎。与未出现复发的患者相比，手/腕关节炎症复发患者的PET累积评分显著更高（P=0.03）。因此上述结果意味着PET可用于亚临床滑膜炎检测，而PET累积评分更高可能意味着更早出现复发。

2. RA 治疗中 TNFα拮抗剂的应用可降低冠心病的发生风险

TNF-α（TNFα）拮抗剂是一类重要的RA临床治疗药物。最近的一项回顾性研究发现TNF-α拮抗剂对RA患者可能具有心血管保护作用。该研究纳入 2101 例RA患者并分为三组：一组，TNF-α拮抗剂/ TNF–α+MTX；二组MTX/MTX+其它非生物类 DM**s；三组，无MTX 或非生物类DM**s治疗（对照组）。主要研究终点是冠状动脉疾病（CAD），不稳定型心绞痛或接受冠状动脉血运重建术的风险比。次要研究终点是判断为心血管疾病（CVD），卒中，短暂性脑缺血发作，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，或接受动脉血管重建术的风险比。结果显示，共发生46 个CAD和82 例CVD事件。在调整与冠心病和心血管疾病相关的协变量后，经Cox回归模型计算，TNF-α组和 MTX 组较对照组发生CAD风险比分别为0.45（0.21，0.96）和 0.54（0.27，1.09）。使用 TNF-α拮抗剂超过16.1个月的患者，与对照组相比，TNF-α组发生 CAD 的风险比为0.18（0.06，0.50），发生CVD的风险比为0.31（0.15，0.65）。因此该研究提示，RA 患者使用 TNF-α拮抗剂可以降低罹患CAD的风险，并且这种风险随着TNF-α拮抗剂的长期使用进一步降低。

3. 生物制剂治疗RA患者的停药研究

RA患者接受生物制剂类药物治疗出现缓解后，是否能减量治疗或予以停药具有重要临床意义。近期有多项相关研究，包括阿巴西普、依那西普以及阿达木单抗（ADA）等用于RA治疗的常见生物制剂。其中针对阿达木单抗两项研究的分析（HOPEFUL研究与HONOR研究）分别评估ADA停药对日本RA患者关节破坏的影响和疾病复发的影响，对我中国临床医生和患者有较大参考价值。

HOPEFUL研究分为两期，早期RA患者分别接受为期26周的MTX/ADA+MTX治疗。此后所有患者进入开放期的HOPEFUL1研究，接受ADA+MTX 治疗26 周。在第52周时，患者可被纳入为期52周的观察期进行随访（HOPEFUL 2 研究），在此期间患者分别接受ADA+MTX治疗（继续ADA治疗组）或单用 MTX 治疗（停止ADA治疗组）。该研究共纳入334例患者，其中276例完成为期52周的HOPEFUL-1研究，其中有220例患者继续纳入HOPEFUL-2观察性研究。有182例完成HOPEFUL-2研究的患者的mTSS资料可用。结果显示，在第104周时，不论ADA治疗时间长短，与初始使用MTX单药治疗的RA患者相比，有更多的初始使用 ADA+MTX 治疗的RA患者未出现放射学进展（△mTSS≤0.5）。在第104周时，初始使用ADA+MTX的患者的平均DAS28-ESR评分为3.01，而初始单药MTX者DAS28-ESR评分为2.90（P>0.5），两组患者的HAQ-DI评分也无统计学差异。多因素分析结果显示，与第104周时患者无放射学进展相关的因素包括初始使用ADA+MTX 方案以及第52周时MMP-3阴性。HOPEFUL研究表明，初始联合治疗组的患者可更好的拮抗放射学进展，而且无论第52周时是否停用 ADA，均可更显著地抑制关节损害的进展。

HONOR研究则重点分析RA患者停用阿达木单抗治疗一年而无复发的情况。在197例接受 ADA+MTX治疗的患者中，有 75 例符合停用 ADA 标准（无类固醇治疗，且在使用稳定剂量 MTX 情况下维持 DAS28-ESR 缓解状态6个月）。这75名患者的平均病程为7.5年，基线 DAS28-ESR评分为5.1。进行 logistic 分析后，通过受试者工作特征分析发现，在深度缓解（DAS28-ESR≤1.98）的患者中，停用 ADA 治疗组患者中维持 DAS28-ESR<2.6的比例为68%，DAS28-ESR<3.2的比例达79%，与继续ADA治疗组的患者无显著性差异。值得注意的是，疾病复发患者重新使用 ADA 治疗后，在 6 个月内有 90%的患者 DAS28-ESR 成功降到了<3.2 水平，而在9 个月内则全部降到了<3.2 水平；而在停用 ADA 治疗组 DAS28-ESR 维持于<3.2 水平的患者中，所有患者均维持影像学缓解，94%维持功能缓解。综上所述，对于停用ADA一年的确诊RA 患者来讲，79% 的深度缓解患者在停用ADA治疗后未发生复发，其比率与继续ADA治疗组相似；另外，DAS28-ESR<3.2的患者并无功能性或结构性损害发生。停用ADA治疗的RA 患者一旦复发，重新给予ADA治疗仍然有效。

4. 血清ACPA分布与早期RA患者基线期临床症状或疾病进展相关性研究

先前研究认为ACPA可用于RA的辅助诊断和预后判断。但近期的研究表明，ACPA在患者个体和不同患者间都存在较大异质性。一项基于微阵列传感芯片的研究发现，RA患者中ACPA反应存在异质性，并且发现12种不同的ACPA中有5种最常见的ACPA与疾病诊断及病程中临床特征之间无显著相关性。该研究提示早期关节炎患者中的ACPA与疾病活动度及疾病进展评分间无相关性。

本文简要介绍四项最近的RA临床诊疗相关研究，重点描述了生物制剂药物停药的研究结果。可以看出，新型影像学手段的积极运用、可靠血清学标志物的鉴定、用药风险获益评估及其优化仍然是该领域的热点问题，也将是贯穿RA临床诊疗持续改良的重要方面。