脑卒中的预防性抗生素治疗：OUT了吗？

a****1

脑卒中不仅会损害患者的神经系统功能，其也会导致严重的并发症而感染，尤其是肺炎，就是这类并发症中最为重要的一种。过去10年里的流行病学资料一致表明，脑卒中后感染与患者死亡率的增加，及其不良的神经系统预后相关而吞咽困难和脑卒中所致的免疫抑制状态，则是导致脑卒中后感染发生的主要危险因素。

尽管已经采取了预防感染的综合措施，但即使是在公认可减少卒中相关并发症的专门性卒中单元里，[8]肺炎也仍然是此类患者常见而严重的一种临床挑战。[5,7]由于脑卒中患者近1/3的早期死亡，和近1/5的不良预后，是因为可修正的原因（主要为肺炎）所致，[5]所以，为此类患者选择更为有效的治疗策略，已成为当务之急。

脑卒中后感染通常发生于卒中发病后的2~7天，这一固定的时间窗口。而预防性抗生素治疗，可能是预防此类感染的一种恰当方法。因为，这种治疗方法此前已被用于了那些存在较高细菌感染风险的化疗所致嗜中性粒细胞减少症患者。[9]而且，其预防效果也已在实验性脑卒中模型中得到了证实。[10]

此外，一项基于4个2b期随机对照试验、共涉及426例患者的荟萃分析表明，预防性抗生素治疗可以降低脑卒中后感染的发生率。[11]然而，这些研究尚不足以评价预防性抗生素治疗对于脑卒中患者长期预后的影响，因此，这一问题还需要在较大的卒中试验中加以研究。

针对预防性抗生素治疗能否改善急性脑卒中患者长期预后的问题，Willeke Westendorp医生等[12]在近期的《柳叶刀》（The Lancet）杂志上，报告了这方面首个大型随机对照试验的令人期待的结果。这项名为脑卒中的预防性抗生素研究（PASS）的试验，是一个由研究者发起的、随机、开放标签、盲法评估终点事件（masked-endpoint）的临床研究，其于2010~2014年间，在荷兰的30个研究中心内进行。

该研究共入选了2550例缺血性或出血性卒中患者。按照1:1的比例，这些患者被随机分配到预防性抗生素治疗组或对照组中。所有的受试者均接受标准的卒中单元治疗。而预防性抗生素治疗组患者，还要在其卒中发病后的24小时内，开始接受额外的头孢曲松治疗。其用法为：每24小时静脉内给药2克，连用4天。PASS的主要目标是要改善患者发病后3个月时的功能预后。研究使用了评估此类预后的常用指标-改良Rankin评分量表，作为评估其预后的指标。

该研究的主要结果为：预防性头孢曲松治疗，不能改善患者在发病后3个月时，以改良Rankin评分量表为指标的功能预后；但可以使患者临床诊断为脑卒中后感染的比例显著降低（调整后的比值比为0•55）。该研究还显示，以头孢曲松进行预防性抗菌治疗，是一种安全的治疗选择，其并不会增加患者的不良事件发生率。

在研究方法方面，PASS试验的设计是严谨的。为了获得具有普适性的结果，研究人员选择了实性用的患者入选标准，使之纳入了在很大程度上代表了脑卒中急性病程及治疗过程的受试人群。此外，研究选用了属于第三代头孢菌素类的头孢曲松，也是很有道理的。因为这种广谱抗生素经常被常用于卒中后感染的治疗。[13]该研究的局限性包括，其在试验治疗阶段的开放标签式设计，以及受试者的感染率较低（在对照组为17%）等。因为开放标签式设计，会使医生知道患者的治疗分组。好在这种做法似乎不太可能影响医生的诊断或治疗决定。而且更为重要的是，评估受试者发病后3个月时主要终点事件的人，并不知道患者的治疗分组状况。

在PASS中，受试者较低的感染率可能与总体的卒中严重程度为中度相关。而目前已公认，轻、中度卒中患者的卒中后感染风险较低[2,4]。不过，在PASS中，一个预定义的亚组分析显示，即使是重症脑卒中患者，也不能从预防性抗生素治疗中获益。[12]由于脑卒中后感染，尤其是肺炎，被认为与患者恶化的神经功能预后相关。[2,3,4,5]这就带来了一个问题，即：脑卒中后感染究竟是患者预后不良的原因，还是仅为其一个标志性指标？PASS的结果似乎表明，其答案更可能是后者。然而，对于这一问题的解答，还是应保持谨慎。

在PASS中，头孢曲松之所以能降低患者的感染率，主要是因为其减少了患者尿路感染的发病，而不是肺炎。这一结果与先前的2期临床试验结果一致。因此，PASS未能达到其主要研究终点，也可能与头孢曲松不能有效地预防肺炎发生有关。PASS对于急性脑卒中的治疗具有重要意义。尽管使用头孢曲松进行预防性抗菌治疗，对于患者的感染预防是有用的，但PASS并没有为将该疗法纳入脑卒中的治疗指南，而铺平道路。没有神经功能预后和死亡率方面的获益；只能减少患者脑卒中后感染的风险，却需付出所有脑卒中患者都要接受一种广谱抗生素治疗的代价，这些结果不支持将该疗法纳入急性脑卒中的治疗方案之中。

此外，虽然PASS表明，预防性抗生素治疗是安全的，[12]但其增加细菌抗生素耐药风险的可能性，仍值得关注。而利用生物标志物或相关评分工具，确定出那些卒中后感染的高风险患者，并为其选择一个更合适的预防性抗生素治疗方案，或能降低这种风险。

PASS为我们提出了一些问题，也将推动人们进一步的相关研究。例如，使用头孢曲松进行预防性抗生素治疗，为何不能预防患者的脑卒中后肺炎？此外，还有目前临床实践中一个更为重要的问题，即：在脑卒中后肺炎经验性治疗中常用的广谱抗生素，如头孢曲松等，真的有效吗？[13]

PASS中最出人意料的结果是，一项事后亚组分析提示，预防性抗生素治疗，可以改善那些接受了静脉溶栓治疗的脑卒中患者的神经功能预后。[12]而这一结果不仅招致了人们对其潜在机制的思考，也为人们进一步开展相关试验提供了理由。此外，值得期待的是，一项名为抗生素预防脑卒中感染（STROKE–INF，ISRCTN37118456）的大型试验，已经在英国完成。尽管其研究结果尚未公布，但来自该研究的数据，有望进一步澄清这些问题。