早期诊断和优化治疗是改善结缔组织病相关肺间质病变预后的关键

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结缔组织病相关肺间质病变（interstitial lung disease associated wit hconnective tissue disease，CTD-ILD)不仅是CTO中常见的并发症，更是CTD患者预后不良的重要原因之一。

但是，由于ILD的起病隐匿又无特异症状，加之治疗手段有限，大多对其认识不足。近10年来的研究表明：不同的CTD中ILD的发生率不相同，不同的CTD合并ILD的病理类型也不同，不同的病理类型对药物的反应也不同。

例如在硬皮病，合并ILD的发病率最高达45%，病理以非特异性或寻常型间质性肺炎为主，糖皮质激素反应差；而SLE合并ILD较低（约为2%〜8%)，病理分型以急性间质性肺炎多见，糖皮质激素反应相对较好。

由此可见加强认识ILD的临床特点对有效控制ILD的非常重要，尤其早期发现CTD-ILD和个体化的治疗，是改善CTD-ILD这类疾病预后的关键所在。

1 早期诊断

1.1 提高识别意识

在过去的几十年，多数风湿专科医生都极少常规进行呼吸道症状的问诊及肺部检查，与CTD合并肾、神经及血液系统病变相比，临床医生关注CTD合并ILD的警觉性较低。

例如接诊SLE患者，医生通常更关注患者有无蛋白尿、血象改变及神经精神异常，而较少关注患者有无干咳或活动后气促，忽视探寻某些抗体与ILD的关联性（如肌炎出现抗Jo-1抗体/CDC152抗体或RA患者合并高滴度抗CCP抗体是易发生ILD的警告），更不会将肺部奔分辨率CT(HRCT)检查（阳性检出率80%)列入常规来排除一些无症状的ILD存在，这是造成ILD漏诊或延迟诊断的重要原因。

如果临床医生能够从思想上重视，积极寻找患者CTD-ILD存在的证据，尽早应用影像学及实验室检查等技术，就能实现CTD-ILD临床早期诊断的目标。

1.2 利用有效手段

1.2.1HRCT：由于X线检查对ILD不敏感，ILD的胸部X线片漏诊率约80%；HRCT更特异，其敏感率高达80%以上，被列为诊断ILD的首选检查。

另外，可根据HRCT表现的差异对ILD进行影像分型(如蜂窝样变、磨玻璃样变、网格影及实变影等），从而粗略推断其相应的病理分型，帮助临床选择合适的治疗方案及评估疾病预后。

1.2.2肺功能检查：用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散度（DLco)是ILD诊断及病情观察不可缺少的检查。

有研究表明DLco可在ILD病变极早期就表现出异常，甚至较HRCT更敏感；另外，肺功能在个体ILD患者的差异反映出预后的不同，即肺功能越差的患者预后越差；对于同一ILD患者而言，治疗前后肺功能变化反映了疗效及生存期（即治疗后肺功能改善越明显生存期越长），所以临床常借此来判断患者的预后及评估治疗反应。

1.2.3肺活检：组织病理是ILD确诊的金标准，它能准确地进行病理分型及排除感染与肿瘤等其他病因。目前肺活检方法包括开胸肺活检、胸腔镜下肺活检和CT引导下经皮肺活检3种。

经典的开胸肺活检创伤较大患者不易接受，临床很少开展；胸腔镜肺活检很少引起开胸肺活检常见的急性并发症，同时取材满意，是目前最推荐的方法％而CT引导下经皮肺活检，简单易行且损伤小，并可预先确定和调整进针角度及深度，具有更高的安全性，缺点是取材不够多。

1.3 寻找特异的生物标志物

尽管CT和肺功能检查是临床诊断ILD的重要手段，但待这些技术做出ILD诊断时患者已非早期，临床需要一些能更早预测ILD发生的生物标志物，提醒医生哪些人更可能出现ILD，而防患于未然。

Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（KL-6)是一种与ILD发生相关性极强的生物因子，血清KL-6水平与各种肺功能指标[第1秒用力呼气量(FEV1)、肺活量、总肺活量、FVC、DLco、最大通气量(MVV)、残气容积等]呈负相关，CTD-ILD的患者血清KL-6水平较无ILD者明显升高ITGF-β、酪氨酸激酶c-Abl、血清肺表面活性蛋白（SP)-A、SP-D<2吸小窝蛋白（Cav-1沪等众多的炎性因子也参与了CTD-ILD发病，它们都是影响反应肺纤维化的重要生物标记物，这些炎性因子血清水平的测定可帮助ILD的早期诊断，特别是多个因子联合检查的符合率要明显优于单个指标的应用。

2 优化治疗

2.1 个体化治疗：

面对ILD患者，医生是否要做处理及做什么样的治疗目前尚未统一，主要依靠经验。这导致两种结局：一种是延误治疗，错失最佳治疗时机，造成病变难于逆转；另一种情况就是过度应用免疫抑制剂，诱发感染而加速预后不良。

上述两种情况都是不可取的，因此选择正确个体化的治疗方案尤为重要。通常认为无症状的ILD、当DLco>65%或FVC>75%的CTD-ILD是无需治疗的，临床只要定期监测肺功能，一旦患者出现气促或肺功能下降再考虑治疗。

当临床要考虑给予治疗时，应根据以下6点来决策：①疾病进展速率快；②肺部病变严重；③原发CRD情况需治疗；④影像和病理类型对治疗有反应；⑤患者年龄轻；⑥接受治疗和随访的依从性良好。

总之是要因人而定，肺部病变以渗出实变为主应该积极给予治疗，尤其是足量激素的应用有助逆转病情；晚期纤维化蜂窝样病变就不应太积极联合使用强效免疫抑制剂，特别是老年患者应尽量少用强化治疗，减少继发感染等治疗不良反应发生，提高患者与疾病共存的生存期。

2.2 免疫抑制剂和抗纤维化的联合：

糖皮质激素仍然是ILD治疗的基础，它的应用能大大提高患者的FVC值，尤其对有渗出性的病变，尽可能早期适量。同时不提倡单用糖皮质激素，它必须与环磷酰胺或霉酚酸酯等DM**S药物联合应用方能巩固疗效及减缓纤维化进程。目前的研究表明环磷酰胺或霉酚酸酯联合激素对SSc-ILD的肺功能（总肺活量，FVC及DLco)均有改善和稳定作用。

环磷酰胺治疗12个月后，与安慰剂相比硬皮病患者肺FVC、总肺活量、呼吸困难方面改变都有统计学意义，而硫唑嘌呤在各项指标的改善上与环磷酰胺相当，是改善ILD患者肺功能的参数的备选药对环磷酰胺治疗反应不佳的SSc-ILD患者，使用霉酚酸酯治疗后，分别有25%及16.6%的患者FVC及DLco有改善，同时54.5%的患者HRCT肺病变影像学趋于稳定。

最近我们也完成了一个前瞻性霉酚酸酯与环磷酰胺对照治疗CTD-ILD的研究，结果在1年的随访中环磷酰胺和霉酚酸酯2种方案都能够稳定CTD-ILD肺CT影像和肺功能，阻止患者肺病变的进展，两者相比疗效及感染发生率差异无统计学意义，证明霉酚酸酯有望成为治疗CTD-ILD的一线药物[1\ILD的病理基础是纤维化，抗纤维化治疗是不可忽略的，也是针对中晚期ILD患者最有前景的治疗措施。

抗纤维化的药物目前主要有伊马替尼、尼达尼布及吡喹尼酮，前者因患者耐受性差不被推荐。尼达尼布是一种酪氨酸激酶的胞内抑制剂，在特发性肺纤维化患者随机双盲的Ⅲ期药物临床试验中看到，每天2次150mg的尼达尼布可以明显减弱FVC的降低速率，从而减慢疾病的进程，其最常见的不良反应是频繁腹泻。

吡喹尼酮是最近上市的抗纤维化新药，在一项Iff期药物临床试验治疗特发性肺纤维化(IPF)的研究中显示出良好的作用：每天服用2400mg的吡喹尼酮，相比安慰剂，可以明显减缓IPF患者FVC和6min步行试验降低的速率，增加患者的无进展生存率。

CTD-ILD与IPF在发生机制上有许多共性，都存在纤维增生过度激活，因此吡喹尼酮也有望成为治疗CTD-ILD有前途的新药物。

2.3 生物及细胞治疗：

生物制剂治疗ILD有效性目前还存在争议多数报道认为TNF-α不能改善ILD呼吸症状乃至影像评分，甚至有可能使ILD恶化；而抗IL-1、IL-6及抗CD20单克隆抗体或细胞毒T细胞相关抗原（CTLA)-4-免疫球蛋白治疗CTD-ILD有效的正面报道较多，特别是抗CD20单克隆抗体。

有报道显示SSc-ILD合并SLE的患者经过2个周期的利妥昔单抗治疗后，在SLE的活动性控制同时ILD得到改善，皮肤硬化也减轻。

而TGF-p，单克隆抗体在治疗肾小球硬化获得成功的报道燃起了人们对TGF-p通路的兴趣，从而成功研制出多种针对TGF-β通路的单克隆抗体——它们包括：抑制TGF-3亚型活性、阻断TGF-β配体产生或受体活性的单抗及阻断Smad等共活化物功能的生物制剂，期待今后在临床看到疗效可靠的生物制剂造福ILD患者。

干细胞移植被认为是一项治疗ILD有前途的方式。由于干细胞有“归巢”到损伤部位的特性，将此应用到肺纤维化动物模型，证明间充质干细胞在治疗IPF方面可能是有效的对存在终末器官损害的SSc-ILD患者加用干细胞移植治疗患者FVC及DLco均好于静脉注射环磷酰胺组，生存期也延长这将是CTD-ILD患者的一道曙光。

CTD-ILD属异质性疾病，当前仍没有达成共识的诊治指南。笔者认为面对有易并发ILD的CTD患者，即便患者无呼吸系统临床表现，亦应常规行胸部HRCT及肺功能检查来筛查可能的早期ILD，必要时行肺活检明确病理类型指导治疗。

治疗上主张不单用糖皮质激素，免疫抑制剂首选环磷酰胺或霉酚酸酯，联合抗纤维化药物使用以延缓肺间质纤维化的进展，改善预后。当以上方案均不理想时也可尝试生物制剂或一些新方法，帮助CTD-ILD患者达到一个相对良好的结局。

中华风湿病学杂志 2014年11月18卷11期