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[其他] 急性肺栓塞的诊治进展(下)

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发表于 2015-9-7 20:21 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 踏青放牛 于 2015-9-7 20:27 编辑

再灌注治疗的进展


系统性溶栓


共纳入2057例患者的15项研究的Meta分析显示血栓溶解降低了整个死亡率,尤其是肺栓塞所引发的死亡。溶栓治疗与降低了死亡终点或者增强了治疗(比值比OR:0.34,95%可信区间CI:0.22–0.53)、肺栓塞相关死亡(OR:0.29; 95% CI: 0.14–0.60)以及肺栓塞复发(OR: 0.50; 95% CI: 0.27-0.94)有关。大出血(OR; 2.91, 95% CI: 1.95–4.36)和致命的颅内出血(OR: 3.18, 95% CI:1.25–8.11)在患者接受溶栓治疗过程中频繁发生。当将这些数据转换为临床实践时需牢记的是,在早前的溶栓治疗中患者所使用的溶栓药物(如尿激酶或链激酶)或治疗手段在许多国家已不再使用,但在较新的治疗中所使用的药物(如替奈普酶)也不建议用来治疗肺栓塞。


目前,大多数专家学者一致认为系统溶栓治疗在患有高危险性肺栓塞患者中表现为持续性动脉低血压或休克。相反,对稳定性患者(不具高风险患者)来说溶栓治疗的临床价值数十年来一直存在争议。这一问题由多中心肺栓塞血栓溶解试验所解决,该试验将静脉内用药替奈普酶加肝素与安慰剂加肝素进行比较。总的来说,1006例通过超声心动图或动脉造影以及阳性肌钙蛋白I、T检测确诊的右心室功能障碍患者(与中级高风险肺栓塞相一致)被随机挑选。在替奈普酶组,所有原因造成的死亡或7天内的血运失代偿的发生频率比只使用肝素组大大降低(2.6 vs 5.6%;P=0.015)。相反,替奈普酶组却在出血性卒中(2%)和非颅内大出血(6.3%)方面有着较高的发生率(对照组为0.2% 、1.5%)。


在另外一个小规模随机试验中,83名患有中级危险度肺栓塞患者随机被分到低分子量肝素加静脉内替奈普酶和单独使用低分子量肝素两组。在90天随访中,使用替奈普酶药物组所发生的不良反应明显低于只用低分子量肝素组(15 vs 37%)。显而易见,这只是个几年前的小样本数据研究,现在也没有确凿证据证实低剂量系统性溶栓药物对急性肺栓塞有作用。这只是标示外的治疗手段,目前不能推荐给患者。


以上数据说明欧洲心脏病学会指南并不推荐系统性溶栓药物作为中级危险度肺栓塞患者的日常初期用药,即使患者存在右心室功能障碍以及心肌衰弱损害的症状。属于后者损害的患者应当采取肠外肝素抗凝治疗并进行48-72 h密切监测;临床出现血液动力失代偿时应实施抗纤维蛋白溶解措施。


导管介导的再灌注


利用导管引导将主要肺动脉中的血栓移出技术可视为对血栓溶解有着绝对或相对禁忌的患者的替代疗法。


在2014年,超声波加速肺栓塞溶栓试验——报道了使用导管系统进行血管内超声辅助溶栓的2期临床试验的结果。这一研究以大量不可控因素作为前提,合并数据显示这一方法的大出血危险性较低(3.6%),且没有颅内出血或者致死性出血发生。在超声波加速肺栓塞溶栓试验中,59例患有急性主叶或下叶肺栓塞伴右左心室维度比至少在1.0的患者被随机分到普通肝素外加10-20mg溶酶原激活剂超声辅助溶栓治疗组和单独使用普通肝素组。低剂量局部溶栓治疗组在24小时观察期内在没有出现出血的并发症前提下能够显著减低右左心室维度比。药物机械溶栓治疗的疗效以及安全性在一项前瞻性的单一部门多中心的试验中得到证实,该试验包含了150例所谓的‘次大面积’肺栓塞(中级危险度)或‘大面积’(高度危险)肺栓塞患者。


腔静脉滤器植入


腔静脉滤器通常被植入在下腔静脉肾下段。其用于对抗凝药物绝对禁忌的急性肺栓塞患者或者尽管适用抗凝治疗但被客观确诊为患有复发性肺栓塞的患者。包括美国在内一些国家,可取回的下腔静脉滤器比较流行,除抗凝治疗外常用于治疗急性肺栓塞。


一项随机性、开放性、盲性为期6个月的试验(随机化研究2,腔静脉阻断治疗复发性肺栓塞),从2006年8月到2013年1月在法国17个中心进行。患有急性伴随症状的同时伴有下肢静脉血栓和至少一项严重性标准的肺栓塞患者被分入植入下腔静脉滤器加抗凝治疗组(n=200)和单独抗凝治疗组(n=199)。主要的治疗终点是3个月时有症状的复发性肺栓塞的发生率。滤器被成功植入193例患者体内并取回了计划取回164例患者中的153例。到3个月,在滤器组6例患者发生了复发性肺栓塞(3%,所有患者死亡)而对照组3例患者发生同样情况(1.5%,2名患者死亡)[滤器的相对风险为2.0 (95%CI, 0.51–7.89)];6个月的结果相似。这些结果不指出对可进行抗凝治疗的患者实施腔静脉滤器的植入。


口服抗凝药以及研发中的逆转剂


一项纳入27000例急性静脉血栓患者的大样本随机试验中将‘新’的非维生素K依赖的口服抗凝血药与标准抗凝治疗(肠外肝素随后维生素K拮抗剂)之间进行比较。在一项检测达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班治疗静脉血栓的试验的Meta分析显示这些药物是有效的(阻断症状或死亡的发生)同时也可能是安全的(尤其依据大出血)。最近,达比加群、利伐沙班、阿哌沙班被欧盟批准用于治疗静脉血栓;依度沙班的使用待定。Xa因子抑制剂的数量可能增加,包含贝曲西班,将在第3期研究和DY-807f中进行检测,在此前1期研究中360mg是安全的。


现实生活中非维生素K依赖的口服抗凝血药使用经验在积累。762例登记患者(占总数的43%)最后注射利伐沙班3天后,总共发生了1082次出血事件。在这些事件中59%为微小出血,35%为临床相关的非大出血,6.1%为大出血。在这些大出血事件中38%需要进行外科干预治疗同时9.1%的患者需要实施凝血酶原复合物的治疗。在时间为主的事件分析中,静脉血栓患者每年大出血的比率为4.1%(95% CI 2.5–6.4% /年) 。这些数据说明,在“现实世界中”,利伐沙班相关性大出血的发生率可能降低,并且与抗维生素K剂相关的出血相比,其不良后果未恶化(有可能出现好转)。非维生素K依赖的抗凝血药存在主要的或致命性大出血,无论是自发性的还是创伤或手术相关性的。且不说出血处理方法与日俱增,就医学界和患者中就要有在紧急情况下立即实施对抗非维生素K依赖的抗凝血作用的意识。


目前正在研发中的替代疗法是特异性高度选择性因子 IXa(FIXa)抑制剂 pegnivacogin——一个单链核酸适体,和互补的特异活性控制剂 anivamersen——一种互补核酸能够绑定和中和 pegnivacogin组成的双组分系统。这种抗凝剂和对抗剂的双组份在体外循环中起作用,在心脏手术时这种抗凝作用的快速发作和抵消也是需要的,同时常用的肝素/鱼精蛋白也需要一种替代药物。


结论


新近的临床相关数据使我们对肺栓塞治疗的主要方面的知识有所了解。


重要方面包括:改进的对诊断以及风险分层的实验室生物标记cutoffs的定义;肺动脉分支可视性栓塞的可能相关性;全量系统性抗凝治疗和低剂量局部(导管介导)抗凝治疗的获益与风险;急性肺栓塞后腔静脉滤器的功效及适应症;非维生素K依赖口服抗凝药物逆转剂的发展。


我们现在拥有了可靠证据对急性肺栓塞的危险分层方法进行发展和实施,例如更新的欧洲指南的建议。


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