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[心律失常] 心力衰竭新药临床应用现状

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发表于 2015-8-4 17:38 | 显示全部楼层 |阅读模式

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半个多世纪以来,随着心力衰竭(简称心衰)发生发展机制研究的不断深入和循证医学证据的积累,心衰药物治疗已经从短期应用正性肌力药物和血管活性药物,转变为针对心室重构、调节神经内分泌为主的长期治疗。主要以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂为基石,以阻断甚至逆转心室重构,从而改善心衰患者的预后。但是,虽然经过目前最优的心衰药物治疗,心衰患者的总体预后仍较差。因此,也推动了心衰药物的研发,近年已经有些新药被用于临床,有了一系列的循证医学证据。主要有伊伐布雷定、左西孟旦、托伐普坦、奈西利肽等。


1 伊伐布雷定


起搏电流是心脏窦房结细胞自律工作的基础,伊伐布雷定主要是选择性特异性的抑制心脏窦房结起搏电流,降低窦房结发放冲动的频率,从而减慢心律。因为心律减慢,舒张期延长,心肌耗氧量降低,有抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。


BEAUTIFUL试验是该药的首个临床试验,主要终点是心衰和因心衰住院率,均呈现阴性结果。但是亚组分析发现,心律大于70次/min的患者可能获益。2010年进行了SHIFT临床试验,入选患者随机分为伊伐布雷定组(标准治疗+伊伐布雷定)和安慰剂组(标准治疗+安慰剂)。平均随访22.9个月,结果显示,与安慰机组相比,主要终点事件显著降低18%。SHIFT试验首次以充分的证据证实心律是心衰的***危险因素,原有心衰的标准治疗基础上,加用伊伐布雷定进一步控制心律可以显著改善心衰患者的预后,从而奠定了伊伐布雷定作为标准治疗基础上一个新增的药物的地位。另外在真实的治疗世界中,β受体阻滞剂作为标准治疗之一的重要药物常不能达到目标剂量。主要原因有慢性阻塞性肺病(COPD)、低血压、因负性肌力作用心衰恶化等。伊伐布雷定无负性肌力作用,无引起气道收缩的副反应,因此成为心衰治疗领域中一个有前途的药物。


基于目前的研究结果,欧洲和中国的最新心力衰竭指南都一致推荐伊伐布雷定作为新增的药物。适应证:适用于窦性心律的EF降低的心衰患者(HFREF)。使用ACEI或者ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂,已达到推荐剂量或者最大剂量,心律仍然≥70次/min,并持续有症状(NYHAⅡ~Ⅳ级),可加用伊伐布雷定(ⅡA类B级);不能耐受β受体阻滞剂,心律≥70次/min的有症状患者,也可以使用伊伐布雷定(ⅡA类C级)。应用方法:2.5mg,每日2次,根据心律调整用量,最大剂量7.5mg,每日2次,患者静息心律宜控制在60次/min,不宜低于55次/min。


2 托伐普坦


心衰患者常伴有液体潴留和低钠血症的表现。常规利尿剂能减轻患者的液体潴留,但是在排水的同时也排钠,常常导致低钠血症,低钠血症也是心衰患者预后不良的重要危险因素。临床医生希望有一种利尿剂只排水,而不排钠,托伐普坦应运而生。


基础研究发现精氨酸加压素(AVP),又称抗利尿激素,在体液和电解质平衡方面发挥重要作用,其不适当的过度分泌是导致患者液体潴留及低钠血症的重要因素。AVP通过三种受体亚型发挥作用,V1A受体主要存在血管平滑肌和心肌细胞上,介导血管的收缩和心肌细胞收缩;V2受体主要存在于肾脏[根据相关法规进行屏蔽]管,介导自由水的重吸收;V3受体主要存在于垂体前叶,介导促肾上腺皮质激素的释放。目前没有直接抑制AVP释放的药物,主要是针对AVP作用受体的拮抗剂。有V2受体拮抗剂托伐普坦,以及V1A/V2受体考尼伐坦。国内上市并已在临床使用的是托伐普坦。


托伐普坦目前已经拥有较多的临床证据。ACTIVE IN CHF研究患者随机接收安慰剂或托伐普坦30、60或90mg/d剂量加包括利尿剂的标准治疗,使用至60d。结果显示,托伐普坦显著降低NYHAⅢ/Ⅳ心衰患者24h体重;改善第1天和出院时呼吸困难和水肿症状;改善心衰伴低钠或充血症状患者中期临床结果,具有良好安全性和耐受性。


EVEREST研究通过3个***试验测试托伐普坦在急性心衰住院患者中短期疗效和长期安全性。短期试验设计中,患者随机接受托伐普坦或安慰剂,主要终点是体重变化,患者自评总体状况改善集成评分。长期结果试验有双重主要终点:所有原因病死率改善或非差效性;心血管死亡或心衰住院改善。结果显示对于急性心力衰竭患者,在标准治疗基础上使用托伐普坦能显著改善心衰症状托伐普坦对心律、血压、电解质、肾功能没有不良影响。长达2年的随访显示,托伐普坦是安全的,对于长期临床无不良影响。


此外,托伐坦还拥有VICTOR、ECLIPSE、ME-TEOR等试验证实了该药在改善心衰患者主要生理指标方面具有良好的疗效。


鉴于该药的良好的疗效,ACC/AHA2013和中国2014心力衰竭指南均推荐该药用于充血性心力衰竭。适应证:主要用于充血性心力衰竭、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向的患者,可显著改善充血倾向相关症状,并且无明显短期或长期的不良影响。对于心衰并有低钠患者可以降低心血管病所致的病死率(ⅡB类,B级)。患者使用该药开始的头两天中利尿效果非常明显,在我国开展的托伐普坦治疗心源性水肿Ⅲ期试验的临床观察中发现,部分患者使用该药的第1、2天尿量可达6000~7000ml,故口渴和多尿是患者主诉的两个反应。在使用期间,主要是第一个24h,需要密切关注血钠情况,避免高钠;同时因为患者利尿效果明显出现的口渴症状,所以限水不再那么严格。


3 左西孟旦


传统的正性肌力药物,无论是β肾上腺素能受体激动剂还是磷酸二酯酶抑制剂都是增加心肌细胞内cAMP含量继而增加心肌细胞内的钙浓度,增加心肌细胞收缩力。但是细胞内钙离子浓度显著增加会导致增加心肌氧耗,容易诱发心律失常,心肌细胞损伤等,长期使用可以增加患者的病死率。而左西孟旦为钙离子增敏剂,使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,从而使心肌收缩力增加,而心律、心肌耗氧无明显变化。通过激活三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道使外周静脉扩张,使心脏前负荷降低,对治疗心力衰竭有利。


左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭,具有代表性的有LIDO研究。该研究选择严重低心输出量的心力衰竭患者203例,分别应用左西孟旦和多巴酚丁胺持续静脉输注24h,结果显示左西孟旦在增加心输出量和降低肺毛细血管楔压方面要明显优于多巴酚丁胺。31和180d的病死率要显著低于多巴酚丁胺组。


RUSSLAN研究左西孟旦用于心肌梗死合并左心衰竭的患者,结果显示患者14和180d的病死率均明显低于对照组,并且相比应用高剂量,较低剂量[0.1~0.2μg/(kg•min)]的副反应更少。但是对于左西孟旦治疗心力衰竭的预后仍存在争议。


近期的SURVIVE研究入选了1327例患者,旨在评价中短期应用左西孟旦或多巴酚丁胺对于严重心力衰竭患者长期生存率的影响。结果发现在用药5d以及31d左右的时候,患者呼吸困难有降低的趋势,但是在180d的全因死亡率方面无差异。即便如此,大量的试验已经证实左西孟旦在改善心力衰竭患者症状和短期预后方面具有良好的效果,也无证据提示增加死亡风险。


因此,美国、欧洲以及中国心力衰竭指南一致推荐左西孟旦作为急性心力衰竭治疗药物之一,并且其正性肌力药物作用***于β肾上腺能**,可以用于β受体阻滞剂使用的患者。治疗的初始负荷剂量为6~12μg/kg,时间应大于10min,之后应持续输注0.1μg/(kg•min)。对于同时应用血管扩张剂或(和)正性肌力药物的患者,治疗初期的推荐负荷剂量为6μg/kg。较高的负荷剂量会产生较强的血液动力学效应,并可能导致不良反应发生率短暂升高。在负荷剂量给药时以及持续给药开始30~60min内,密切观察患者的反应,如反应过度(低血压、心动过速),应将输注速率减至0.05μg/(kg•min)或停止给药。如初始剂量耐受性好且需要增强血液动力学效应,则输注速率可增至0.2μg/(kg•min)。对处于急性失代偿期的严重慢性心衰患者,持续给药时间通常为24h。停药后,此效应可能持续9d。应用时检测血压和心电图,避免血压过低和心律失常。


4 重组人B型利钠肽


人工合成的基因重组人B型利钠肽(rhBNP),与心室肌分泌的天然利钠肽具有相同的32个氨基酸序列。能与血管平滑肌和内皮细胞上的鸟苷酸环化酶受体结合,增加细胞内的cGMP的含量,cGMP作为第二信使使动静脉扩张。rhBNP是美国FDA近30年来首个批准的治疗急性心衰的药物,国内制剂商品名为新活素,国外药名为奈西立肽。能够扩张小动脉和静脉,降低PCWP、右房压、周围血管阻力等,增加心输出量。同时具有排钠利尿作用,降低醛固酮和去甲肾上腺素,抑制内皮素和肾上腺素的分泌。


2002年JAMA发表了一项rhBNP与硝酸甘油治疗急性心功能不全的有效性和安全性的临床试验。结果显示rhBNP缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当,但起效速度更快;RHBNP降低肺毛细血管楔压(PCWP)作用起效快,疗效明显,该试验成为美国FDA批准脑利钠肽上市的最关键的临床依据。


PRECEDENT试验表明,rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭,严重室性心律失常的发生率显著低于多巴酚丁胺,rhBNP较多巴酚丁胺更安全,尤其对于有心动过速、严重的房性或室性心律失常病史的患者。2011年ASCEND-HF试验结果发表在新英格兰医学杂志上。试验在全球30个国家298个中心,共纳入了7141例急性心衰患者。试验结果显示,脑利钠肽可一定程度缓解患者呼吸困难,对患者肾功能无影响;脑利钠肽对30d各种原因死亡率没有影响;急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的,不会加重肾功能损害,也不会增加病死率。


该药已经获得了ESC和ACC/AHA及中国治疗指南推荐。目前应用以1.5~2.0μg/kg静脉缓慢推注,继而以0.1μg/(kg•min)静脉滴注,也可以不用负荷量而直接持续静脉滴入,疗程一般3d。治疗过程中需要注意患者的血压状况,注意患者的电解质情况。


5 重组人松弛素-2(SERELAXIN)


多项基础实验研究表明,松弛素在心血管系统中的作用主要有:(1)与心脏的变力和变频效应有关。(2)诱导一氧化氮生成、降低血管张力,拮抗血管对内皮素、血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺的收缩反应,增加心、肾血流量;影响摄水及对肾功能的调节,维持容量平衡。(3)抑制心肌肥大。(4)抗心肌缺血和再灌注损伤,减少心律失常。(5)参与心肌梗死后的修复和心肌再生。(6)抗纤维化作用。


Pre-RELAX-AHF研究入选234例急性心衰患者,随机给予患者静脉注射SERELAXIN 10μg/(kg•min)、30μg/(kg•min)、100μg/(kg•min)和250μg/(kg•min)或安慰剂。每日对患者进行随访至入院后第5、14、60天,记录患者生命体征至第180天。研究结果显示松弛素30μg/(kg•min)治疗6、12、24h后呼吸困难症状改善较安慰剂组显著改善(应用李克量表评价),180d心血管病死亡明显降低。RELAX-AHF 3是3期临床研究,目的在于评价SERELAXIN治疗AHF的有效性。共入选1161例AHF患者,结果发现SERELAXIN治疗可改善AHF患者呼吸困难的症状和体征,改善其他临床终点,包括减少心衰恶化、减少利尿剂用量、缩短住院天数等,但不降低AHF再住院率。而且SERELAXIN的耐受性和安全性良好,可降低180d病死率。另外在心力衰竭药物治疗领域尚有内皮素受体拮抗剂、肾素抑制剂、能量代谢等药物,但目前均未获得较好的临床效果。去年我国自主研发的中药芪苈强心胶囊完成了一项以生物标记物为替代重点的多中心、随机、安慰剂对照研究表明在标准和优化的心力衰竭治疗基础上加用该药,可以显著降低慢性心衰患者的NT-proBNP。未来还需要开展以病死率为研究终点的研究,以提供更加令人信服的临床证据。目前在心力衰竭药物治疗领域,新药的出现方兴未艾,传统老药也在不断进行循证的评价,相信在广大心血管工作者的努力下,心力衰竭治疗的前景必将得到极大的提高。


来源:中国实用内科杂志2014年7月第34卷第7期



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