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[创伤] 组织工程材料在周围神经损伤修复中应用的研究进展

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发表于 2015-8-2 21:09 | 显示全部楼层 |阅读模式

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周围神经损伤造成神经组织的缺失或者神经的继发性损伤导致神经缺损的修复,一直是创伤外科、显微外科的难题之一,至今仍然缺少满意的解决方法。一直以来自体神经移植是修复周围神经缺损最理想的手术方法,在临床上已广泛应用,也是衡量各种神经桥接材料的“金标准”。



由于周围神经解剖和功能上的特殊性及损伤后病理过程复杂,神经再生速度仅为1mm/d,再生神经与周围组织易形成粘连,神经肌肉萎缩以及运动终板退化变性等多种因素制约着神经功能的修复。神经保护屏障可以减少神经纤维化及粘连的形成,提高手术效果。组织工程学的发展为周围神经损伤的修复带来了新的希望,组织工程材料可以为神经修复提供一个保护屏障,减少纤维化和粘连形成,对神经轴突的生长起到导向和促进作用,也可以对缺损的神经起到桥接作用。



目前很多方法和材质已被用来保护和修复神经,其技术和材质各有优缺点。本文就组织工程材料在周围神经损伤修复中应用的研究进展作一综述。



自体移植物



静脉



Maesar等首次报道成功利用静脉移植治疗复发压迫性神经病变。Gould等也报道静脉包裹可促进复发性神经压迫的神经功能恢复。同时,他们采用脐静脉同种异体移植包裹治疗复发性神经压迫,结果良好。Ruch等报道了鼠模型自体静脉包裹的安全性、可行性、可靠性以及神经恢复的改善性,并证实:与鼠坐骨神经模型股静脉自体移植相比,用戊二醛保存的同种异体包裹物有较高的炎性反应,同时后者可形成神经外膜瘢痕并粘连下层神经;但是,神经外膜的厚度以及退行化的轴突数量在两者中差异不明显。



Leuzzi等研究发现周围神经损伤后行神经吻合术同时采用静脉移植包裹吻合部位,术后患者感觉恢复较为迅速并且疼痛症状较轻。此外,FujitaS等研究发现应用静脉作为神经套管包裹缝合部位可以对神经生长起到导向作用,并防止神经瘤的形成。DemirA的最新研究中分别使用自体静脉和胶原管移植修复10mm腓神经缺损,结果发现在电生理及组织学方面二者修复效果接近。静脉作为周围神经修复保护材料的优点在于其惰性、非降解性和成本低。缺点是存在供区并发症。



游离脂肪



Eden等在兔神经损伤修复处做了脂肪移植,用游离的脂肪覆盖修复的神经,发现术后瘢痕形成明显减少。许多研究者报道脂肪移植可有效减少动物实验中神经周围瘢痕形成。McClineton证实真皮脂肪移植对神经损伤修复有益,但有30%~50%脂肪被吸收。Dumanian等报道在鼠坐骨神经损伤模型移植游离脂肪后,可能出现轻度或严重的神经病变。然而,其他的研究者并未确认这种移植后神经病变发生,也没有在临床上对人的相关研究中证实这种病变的发生。Guillemot等用真皮脂肪移植治疗4例复发性腕管综合征,结果是没有人被治愈,但是,在随后2年多的跟访中发现患者的正中神经**症状并没有进展。游离脂肪移植的优点在于脂肪组织来源丰富,但是用其作为神经修复材料促进神经再生的疗效并不确定,同时存在脂肪组织被吸收的不定时性。



网膜



游离网膜瓣首次用来包裹臂丛神经是用于放射后瘢痕造成神经粘连。网膜用于周围神经损伤修复具有很多优点:其尺寸较大,可覆盖大面积神经表面;网膜的内皮细胞合成成纤维细胞生长因子可**神经和血管再生,同时网膜已被证实可以有效防止神经周围纤维化。Goitz和Steichen对7例患严重顽固性正中神经炎的患者行微血管网膜移植后长期的功能恢复和症状减轻的结果进行评估,结果发现有显著症状改善,同时也有持续的部分功能缺失。ZhangYG等发现在兔坐骨神经缺损修复的实验中采用网膜包绕的支架移植可以促进轴突再生和神经功能的恢复。



网膜作为神经修复材料的优点在于含有神经营养因子和血管生成因子,适合覆盖较大面积神经。主要缺点是需要剖腹或腹腔镜手术取网膜瓣,增加损伤。



筋膜皮瓣



Luchetti等研究发现:对术后复发腕管综合征的患者再次手术时使用临近或远距离筋膜皮瓣覆盖保护正中神经,可减少与周围组织粘连形成,术后可以有效减轻疼痛症状,但是,对感觉及运动缺陷的恢复情况尚无明确结论。Elliot等报道:在吻合血管的皮瓣转移术的同时进行前臂与腕部的神经松解,可对尺神经、正中神经瘢痕性神经瘤性疼痛起到缓解作用。



生物工程材料



生物工程材料包括人工材料和经人工改造后的天然材料,按其降解性又可分为不可降解聚合物和可降解聚合物两大类。



人羊膜(HAM)



人羊膜一直被认为是无免疫性的,到目前为止,没有羊膜抗体和细胞介导的免疫反应的报道。羊膜内含有许多生长因子、抗炎细胞因子及血管生成因子,可提高伤口愈合能力、促进血管再生并抑制炎症发生。Kim等证实:在鼠模型尺神经缝合术中用人羊膜包裹以减少神经周围粘连和纤维化。Meng等研究了鼠坐骨神经切断及修补后用人羊膜包裹修复部位的效果,他们发现与对照组相比用羊膜包裹的修复部位神经周围粘连和瘢痕形成均显著减少。



人羊膜的优点在于无供区并发症,手术部位低并发症率,相对低成本,不同尺寸和形状容易得到。缺点是需特别许可(如伦理审查委员会,孩子母亲同意)以及传染性疾病的传播。临床应用人羊膜作为神经修复材料需进一步研究。



猪细胞外基质(PEM)



猪源性非细胞外基质取材相对方便。作为神经修复材料还是一个相对新颖的理念。Kokkalis等用在鼠坐骨神经模型上作神经包裹材质并评估粘连的形成、运动神经传导速度以及组织学改变;与对照组相比,其粘连性和运动神经传导速度并无不同。在神经髓鞘形成、密度及血管形成上,被包裹神经比对照组修复效果更好。Axoguard是一种新型神经导管,它是一个由猪小肠粘膜下层细胞外基质构成的三位管状结构,通过促进神经组织血管再生及在愈合过程中发挥神经保护作用,加速神经再生和愈合。猪细胞外基质作为神经修复材料的优点在于材料来源广泛,易于应用,能减少潜在的瘢痕形成和神经卡压,可使神经滑动,减少神经瘤形成风险,材质强、柔韧,易于缝合。



胶原蛋白



最早报道用胶原做神经包裹材料的是Kline和Hayes,他们应用各种从牛伸屈肌腱提取加工的胶原蛋白作为神经包裹材料,发现在损伤神经周围用胶原蛋白包裹可以有效的与周围结缔组织隔离开。这种技术促进了纵向结缔组织结构发展,减少了轴突解体并限制了再生轴突远离神经组织的趋势。实验结果显示:1、2mm粗的微黑色胶原蛋白包裹能产生最好的效果;同时发现,应用非微黑色胶原蛋白却导致神经束膜以及神经外膜炎性渗出物出现并扩散了神经束损伤面积。



Kim等在鼠坐骨神经模型初次神经修补术后,用I类高纯化胶原蛋白作为神经覆盖物保护神经,对胶原蛋白包裹和非包裹的神经进行比较,发现轴突再生情况相似;但是神经被包裹时,其周围结缔组织形成却明显减少。胶原蛋白用作周围神经修复材料的优点在于取材方便,供处并发症少,同时具有可吸收性。但其临床应用有待进一步研究。



硅胶片(管)



很多年来,硅胶管神经套管术已被作为标准试验模型,在促进周围神经修复方面已经取得令人满意的疗效,它可以使大分子神经营养物质通过,也可以承载种子细胞,可塑性好,是神经修复较理想的材料。ZhaoQ等在兔坐骨神经缺损的实验中采用硅胶管移植补充10mm之内神经缺损部位,可以明显诱导神经再生及轴突延伸。但在临床应用的长期恢复中,硅胶管存在很多问题,其通常被纤维组织包裹,进而导致神经压迫,不得不进行手术移除。硅胶管应用简单,易于操作,但临床效果并不理想,因为其材质相对较硬并且有时候会出现异物感。



生物降解玻璃纤维套(CRG-WRAP)



Corglaes是一种生物降解和生物兼容玻璃,当作为神经导管时,可支持神经再生。缓释包套(CRG-WRAP)就由Corglaes构成。Starritt等发现CRG-WRAP是一种生物降解的可控制释放的玻璃包套,其质地类似棉纸,在潮湿时能保持结构,其多孔性使大分子物质能到达神经修补处,他们对显微外科手术的标准方法和应用生物降解玻璃保护神经术后情况进行了对比,认为玻璃套管有利于神经生长。Jeans等在羊模型上应用缓释玻璃套修补分离的正中神经,同时也与显微外科神经外膜修补术进行对比,得出同样的结论。



生物降解玻璃纤维套(CRG-WRAP)优点在于易于学习及在直视下操作。但是目前关于这项技术没有抗粘连特性的报道。这些研究可为今后深入研究提供良好的资源,奠定坚实的基础。



聚丙交酯膜



聚丙交酯(PLA)是一种聚合体,用于生物医学已有20多年。Welch等利用一个大型动物椎板切除术后的瘢痕形成模型,研究了作为粘连屏障的可吸收PLA屏障膜。他们发现PLA膜作为可吸收粘连屏障对减少后期粘连有效,且产生最小的安全问题。但是,PLA的缺点是有很差的生物粘附性。为了改进这种生物粘附性,Fukuhira等开发了一种生物降解PLA膜,带有蜂巢式多孔结构(蜂巢膜),将其应用于鼠盲肠伤口模型以展示其在粘连预防上的适用性。Okui等将蜂巢膜覆盖于缝合术后的鼠坐骨神经,研究表明其可以在缝合处神经与周围组织以及神经瘤之间防止粘连的形成。



展望



周围神经损伤的治疗是困扰医疗界的难题,但是,随着科技领域的不断发展,尤其是组织工程学的飞速发展,将会对这一难题的解决提供广泛的前景。组织工程材料必将不断完善,未来的组织工程材料将会有更好的生物相容性和可降解性,降解时间与周围神经再生的病理阶段相适应,能够提供神经修复所需的三维空间结构,能够为神经再生提供营养支持,也能够为种子细胞及相关药物提供载体。未来关于周围神经损伤的治疗可能需要多个学科的通力合作。这一切必将会给周围神经损伤的修复带来更大的希望。

来源:中国矫形外科杂志2015年2月第23卷第4期



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