胃癌免疫治疗进展荟萃2015

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在过去几年，癌症免疫治疗已经在黑色素瘤取得惊喜的成果，之后在乳腺癌、前列腺癌、肾癌以及肺癌中也都取得进展。因此，免疫治疗被Science评为2013年度突破性进展。胃癌的免疫治疗也逐渐引起众人的关注。
免疫治疗之癌症疫苗
癌症疫苗的目的是增强人体免疫系统能力，通过增加肿瘤特异性T淋巴细胞以寻找和破坏肿瘤细胞。肿瘤抗原必须通过特定的抗原呈递细胞（例如DCs）呈递给T细胞。通常来说，这些抗原是小的细胞内多肽，由肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）呈递给溶细胞性T细胞。
迄今为止，数千肿瘤抗原已被发现和测试。MAGE基因可编码被溶细胞性T细胞识别的抗原，首先在黑色素瘤患者中得以识别，后发现在多个实体瘤中表达。它也存在于正常细胞中，但是通常是沉默基因。其他潜在的被确定的抗原有源于突变的多肽（例如，KRAS），分化抗原，过表达抗原（例如，HER2/neu和癌胚抗原），病毒抗原（如HPV）。
38%的胃癌表达MAGE，临床前数据已经显示幽门螺旋杆菌可能会诱导MAGE-3的表达。Yang等在小鼠胃癌模型中发现装载MAGE-3多肽的纳米疫苗可增强免疫反应，而且会导致肿瘤退缩。日本的一项I/II期研究使用来源于VEGF-R1和VEGF-R2的多肽联合S-1和顺铂治疗22位晚期胃癌患者，部分缓解率达到55%，而且总生存期延长。此外，HER2/neu相关的肿瘤抗原，通常在胃癌中过表达，可能在探索新的免疫治疗和疫苗策略中发挥重要的作用。
免疫治疗之过继细胞治疗
“过继细胞治疗”是另外一种类型的免疫治疗。从患者体内分理出肿瘤特异性T细胞在体外扩增。这些细胞随后被大量重新输注到患者体内。现在也可能做到输注前在体外从基因方面改变这些细胞。不同类型的细胞可能被用于激活杀伤细胞，其中一些已经在胃癌中进行测试，包括肿瘤浸润淋巴细胞。
Kono等近期做的一项研究使用肿瘤相关性淋巴细胞加或不加化疗治疗44例晚期胃癌患者，结果显示使用化疗加肿瘤相关淋巴细胞的患者总生存得到改善。此外，细胞因子诱导的杀伤细胞也在胃癌中进行检测。临床试验证实化疗联合细胞因子诱导的杀伤细胞（IL-2和抗CD3抗体联合在体外扩增获得）治疗患者，与单纯化疗相比，具有生存期的获益。但是，这些类型的转运杀伤细胞的高度特异性是至关重要的，以此降低与大规模的免疫反应相关的威胁生命的副作用风险。
免疫检查点
T细胞活化必须要小心调节以避免过度扩增和组织损伤，此过程涉及一些检查点。CTLA-4和PD-1都是T细胞表达的抑制性受体。这些分子通常在活化后出现在T细胞的表面，然后传递负性信号。通过抗体阻断这些受体可增加T细胞的活化，在多种肿瘤中已经展现出临床活性。
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近期，癌症基因组图谱研究网络分析了胃腺癌的分子特征，确认了四种肿瘤亚型：EB病毒阳性肿瘤，微卫星不稳定肿瘤，基因学稳定肿瘤，染色体不稳定肿瘤。EB病毒亚组（15%）显示出PD-L1表达升高，表明免疫细胞的稳健存在，支持胃癌应用免疫检查点抑制剂治疗。
在一项小型的II期试验中，tremelimumab，一种人源化抗CTLA-4单克隆抗体，在18个胃癌患者的二线治疗中得以检测。尽管客观缓解率是5%，中位生存期为4.8个月，与胃癌化疗的疗效类似。但是，这也表明两种免疫检查点抑制剂的联合可能为晚期胃癌患者带来临床获益。MEDI4736是一种人源化的IgG1单克隆抗体，与PD-L1结合，阻止其与PD-1和CD80结合。I期研究的初步数据显示该药物在多种肿瘤中的临床活性。目前，一些有关MEDI4736单药或联合其他免疫调节药物（例如tremelimumab）的临床试验正在进行中（NCT02340975）。
另外一个阻止PD-1和PD-L1结合的抗体是nivolumab，该药物在多种肿瘤中已经显示出活性。2014年12月，FDA批准nivolumab治疗伊匹单抗（和一种BRAF抑制剂，当BRAFV600阳性时）治疗后进展的不可切除性或转移性黑色素瘤。最近，nivolumab又被批准用于非小细胞肺鳞癌的二线治疗，证据是与多西他赛相比可改善总生存期（9.2 vs 6.0个月，p=0.00025）。
对于胃癌，这种抗PD-L1免疫调节抗体单药或两药联合的I期试验正在进行中。临床前证据显示PD-1和CTLA-4的双重阻断相比单个抗体阻断，可增加细胞因子释放以及CD8+和CD4+ T细胞的扩增。正在进行的一项Ib/II期试验正在探索单药nivolumab和nivolumab+伊匹单抗治疗转移性胃癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和小细胞肺癌的疗效。
pembrolizumab是一种高度特异的人单克隆IgG4抗体，被用于阻断PD-1和PD-L1以及PD-L2的结合。在一项大型的随机I期试验KEYNOTE-001中，该抗体在135名转移性黑色素瘤中显示出疗效。pembrolizumab治疗的总缓解率（ORR）为26%，毒性可控，FDA因此批准了其治疗黑色素瘤。最近，Muro等在一项Ib研究中调查pembrolizumab治疗胃癌的疗效。164名晚期胃癌或食管胃结合部肿瘤被筛查，40%（65名）的患者为PD-L1阳性，其中39名患者每两周接受一次pembrolizumab治疗。41%的患者肿瘤缩小。亚洲患者的ORR为32%，非亚洲患者的ORR为30%。这些既往治疗多次的患者接受pembrolizumab治疗耐受性良好。此外，初步证据还观察到PFS、ORR与PD-L1表达的相关性。
最后，发现有效的生物标志物对确定免疫治疗的最受益患者是重要的一步。将来的临床试验应该包括明确的转化性研究部分，调查潜在的生物标志物，例如PD-L1表达，免疫浸润（如CD8/调节T细胞比和趋化因子），和肿瘤突变频率。

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