输血后戊型肝炎误诊为自身免疫性肝炎和药物性肝炎

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    作者  沈阳市第六人民医院 吴晓枫

    在西方国家，目前急性肝炎的首要诊断并未包括HEV检测，主要原因是在发达国家戊型肝炎病毒感染被认为是罕见的，除非患者最近去过疫区，戊肝病毒污染的饮用水是主要感染途径。然而，本地感染的急性戊型肝炎病例报告越来越多，大多为动物传播的戊肝病毒的基因3型及基因4型。散发病例的危险因素包括食用贝类、被污染的动物肉类（猪、野猪、鹿），还有直接接触被感染的动物。另外，在一些工业化国家，戊型肝炎病毒的流行率比预期更高：例如，在法国某些地区，正常献血者中高达52%人有既往戊型肝炎病毒感染的血清学证据。

    病例报告

    患者，男性，81岁，患有缺血性心脏病、慢性自身免疫性血小板减少和贫血，2011年6月因血液疾病的恶化住院。入院时肝脏酶学检查正常。接受皮质激素（40 mg/d）治疗，2011年6月22日改用环孢素（75 mg 每日两次）。2011年7月，患者出现黄疸、丙氨酸氨基转移酶升高（ALT, 192 IU/L）及胆汁淤积（γGT 144 ,ALP 65 IU/L）。腹部超声和CT扫描显示正常。由于有持续的细胞坏死，不除外环孢素导致的药物性肝损伤，8月30日停用环孢素。然而，患者的转氨酶水平没有改善，同时血小板计数下降到23000个/ mm3 .9月6日开始应用艾曲波帕（200 mg,每日3次）。3周后，患者出现更为明显的细胞坏死 （ALT 398 IU/L及AST 673 IU/L）， 9月27日停用艾曲波帕。

    虽然已知艾曲波帕具有肝毒性，但对细胞坏死的起始病因评估也按规定进行了，包括对病毒和自身免疫标志物的检测。甲型、乙型及丙型肝炎标志物检测为阴性，也未检测到EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1和2 、水痘带状疱疹病毒及细小病毒B19.但是抗平滑肌（1/160）和抗核抗体（1/80,斑点型）弱阳性，考虑自身免疫性肝炎再次给予皮质激素（20 mg/d）治疗。9月30日，HEV IgG和IgM （Adaltis?, Milan, Italy）阳性，检测到HEV RNA （Ceeram?, La Chapelle sur Erdre, France），基因型为3f,确诊为戊型肝炎。由于免疫抑制会促进HEV持续**，故停用皮质激素。10月17日肝酶水平恢复正常，11月HEV RNA转阴。然而患者的贫血和血小板减少进一步恶化，出现心功能衰竭导致死亡。在此我们对病例进行回顾分析以明确HEV感染的来源。

    通过分析留存血清发现自6月30日起HEV RNA及血清学均为阳性，追溯至5月3日血清检测结果为阴性，因此，我们推断感染可能发生于2011年4月初至6月下旬之间。由于宗教原因，患者不食用猪肉，所以不可能是食用受感染的肉类引起的动物性传播，也没有任何动物或环境污染的记录。

    2011年1月以来患者多次住院，并接受数次输血治疗，考虑是否存在医源性传播，特别是在可能的感染时期，输注了9单位浓缩血小板及4单位红细胞。通过检测与此相关的献血者血样以验证是否有输血性传播。对法国血液机构留存的28份血清进行了HEV RNA检测，其中一个样本检测为阳性，病毒载量是17000 IU/mL（4.2 lg IU/mL）。该献血者与其他4位献血者的浓缩血小板于4月19日输注给患者，也就是在肝炎发病前10周。献血者HEV血清学结果为阴性，基于ORF2和ORF1区域的HEV测序鉴定为基因型3f,与患者HEV高度同源。献血者是53岁的女性，生活在法国法兰西岛农村地区（邻近巴黎），是一位秘书。作为一个定期献血者，6个月后未检测到HEV RNA,也无既往感染HEV的血清学证据。检查时，自诉没有症状，未外出旅行，未与动物或其他有危险因素的环境接触，但有食用腌猪肉的习惯。

    讨论

    输血传播HEV感染的证据是献血者和患者的病毒株存在高度的同源序列。环孢素偶有报道可引起肝炎，不过，曾被认为是药物毒性导致的第一次ALT高峰，可以肯定与急性HEV感染有关。第二次ALT高峰发生在应用具有明确的肝脏毒性药物期间。对于这名免疫功能低下的患者，持续的HEV病毒血症对病程至关重要。最近一篇报道表明本土性戊型肝炎可能被误诊为药物性肝损伤，这与本文的观察一致。本病例中，自身免疫标志物的弱阳性更容易误导诊断。药物性肝损伤和自身免疫性肝炎的诊断需除外其他原因导致的肝炎，包括HEV.一般来说，即使患者最近未去过既往HEV流行地区旅行，所有急性肝炎病例都应该排除戊型肝炎。事实上，虽然大多数病例的传播方式未明，但本土性HEV感染的报告越来越多。

    本病例，因患者曾接受多次输血，所以考虑血液传播感染。实际上，新鲜血液制品不能进行灭活，HEV感染就成了输血安全的风险。流行地区的研究表明受血者HEV标志物的阳性率较高。虽然在非流行区并没有相关的报导，但在欧洲和日本已经有少数输血传播HEV的病例报吿。重症HEV感染可以发生在免疫功能低下或有潜在肝脏疾病的人群。然而，在大多数病例，这种感染可能是亚临床型表现，这就解释了在西方国家部分地区血清学阳性率极高的原因。在法国西南部，血清学阳性率随着年龄而增加，58岁以上人群达到70%.阳性率极高的原因还不清楚，在一定程度上可能与饮食习惯相关，包括食用猪肉。但是这位患者并不存在此风险，高龄及输血感染是急性戊型肝炎进展迅速的原因。在日本ALT升高的健康献血者中也检测到高比率的HEV感染，这也证明了大多数戊型肝炎病毒感染呈亚临床型表现。在法国，献血者不检测ALT、HEV抗体或HEV RNA.值得注意的是，不论是本病例还是Colson等报告的病例，在献血者中只检测到HEV RNA.本报告强调的是需要提高戊型肝炎病毒流行病学知识以指导发达国家输血安全政策的制定，同时也强调所有急性肝炎病例诊断时要检测HEV.

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一般查过一次输血前检查后很少会复查一次的，另外戊肝也不是常规检查项目。