肾脏轻/重链沉积病诊治进展

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    文章作者：李丽 刘芳
    肾脏轻/重链沉积病（light/heavy chain deposition disease）虽不是常见、多发的肾小球疾病，但在临床中并不罕见，该病常累及心、肝、肾等多个脏器，表现为多器官受累的特点，其肾脏受累常见的临床表现为大量蛋白尿和肾功能不全，典型的肾脏病理光镜下改变为结节样肾小球硬化，常需与肾脏淀粉样变、糖尿病肾病、膜增生性肾炎、纤维样肾小球病、免疫管状肾小球病等相鉴别。
    一、历史沿革
    按照世界卫生组织2008年关于浆细胞肿瘤的分类，轻/重链沉积病与原发性淀粉样变（PA）同属恶性浆细胞肿瘤，又称单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）。MIDD是以单克隆免疫球蛋白分子非纤维样沉积于脏器、刚果红染色阴性为特点的一组疾病。
    根据其沉积物的成分不同，可分为轻链沉积病（LCDD），其沉积成分为单克隆轻链，是MIDD最常见的类型；重链沉积病（HCDD），其沉积成分为单克隆重链；轻-重链沉积病（LHCDD），其沉积成分为单克隆轻链和重链。
    而原发性淀粉样变又称免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性，较之MIDD其主要特点为主要沉积成分为单克隆轻链或其片段以淀粉样纤维素形式沉积，刚果红染色阳性。
    MIDD的历史可追溯到20世纪50年代，临床发现多发性骨髓瘤患者可以出现类似于糖尿病性肾小球硬化的肾小球结节样病变，但缺少淀粉样变性的特点。
    1973年认识到这种疾病病灶中含有单克隆轻链，并由Randal等证实，同时首次描述了LCDD.但部分LCDD患者沉积物中又发现了单克隆重链，1990年Buxbaum等提出了LHCDD的概念。
    1993年，Aucouturier等又发现仅由单克隆重链构成的沉积物，首次报道HCDD.轻/重链沉积病虽非临床常见病多发病，但也并不罕见。LCDD和HCDD多见于男性，26——94岁均可发病，中老年患者居多。
    据纽约Presbyterian医院自1982年到2000年间7241例肾活检患者资料，MIDD占0.33%,其中23例MIDD,12例LCDD,例LHCDD,例HCDD.Mayoclinic1990年至2011年10481例肾活检患者中，64例MIDD患者，51例LCDD,7例HCDD,6例LHCDD.?
    二、发病机制
    肾脏轻/ 重链沉积病的发病机制尚不清楚，含Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等成分的细胞外基质在系膜区的积聚是其重要特点，病理上常表现为肾小球结节样硬化。
    可能为异常单克隆免疫球蛋白组份（轻链/重链）与肾脏系膜细胞表面受体结合，引起系膜细胞转分化为肌成纤维细胞，产生转化生长因子（TGF-p）分泌大量细胞外基质，而基质金属蛋白酶降解细胞外基质的活性减低，从而导致大量细胞外基质积聚。
    正如AL型淀粉样变一样，外在环境因素也可能是导致轻链在肾脏的沉积的重要因素，同样的轻链可以以粒状聚集体或淀粉样蛋白原纤维的形式沉积，环境和轻链的构象、折叠等因素可引起轻链以无定形或纤维状形式聚集。
    构象发生改变的LCDD轻链VKW亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1,但它不具备AL型淀粉样变患者轻链沉积物卩摺片样结构，因此刚果红染色为阴性；与之相反，VXW可变区被认为与淀粉样变性发病有关。
    这或许可以部分解释为何LCDD及淀粉样变性致病轻链的不同。人们同时发现LCDD患者K轻链可变区（VKW及VKI）的第27和/或31位氨基酸均为亮氨酸、异亮氨酸或酪氨酸，其确切意义仍不明确，推测可能与轻链易于形成颗粒状电子致密物有关。
    与之类似，淀粉样变性患者的轻链蛋白抗原决定簇上常出现特殊的酸性基团，被认为可能与轻链纤维样沉积有关。
    15%——30%LCDD患者血、尿轻链浓度不高，但组织中仍有轻链蛋白的沉积。进一步研究发现，这些轻链均经过糖基化修饰，因此有人推测糖基化可促进轻链蛋白在组织中的沉积。
    HCDD沉积物与循环Y重链存在CH1缺失有关，沿缺失使重链不能与BIP结合组装成免疫球蛋白，重链的可变区异常可能与重链在组织中沉积以及细胞外基质增加有关。
    三、临床表现
    MIDD为全身系统性疾病，好发于中老年男性。肾脏是最常受累的脏器。肝脏和心脏是最容易受累的器官，也可能是首发症状的脏器，脾脏、胰腺、皮肤、周围神经、淋巴结也常受累。
    其肾外病变常常无症状，多数至尸检才发现，仅少数可引起肾外脏器功能不全。19%的患者有肝脏受累，肝脏肿大、胆汁淤积性黄疸、肝酶学轻度上升是常见的表现。
    重症患者可发展为肝功能不全和门静脉高压，有的患者甚至死于肝衰竭。单克隆球蛋白沉积到心脏导致心脏受累，可出现心脏长大、限制性心肌病、心功能衰竭、心肌梗塞等。
    几乎100%的患者有肾脏受累，患者常表现为大量蛋白尿、血尿、高血压、肾功能不全。30%——50%表现为肾病综合征，HIDD患者较LIDD和LHIDD患者更多见。
    镜下血尿常见，肉眼血尿则临床少见高血压往往较严重；60%以上的患者可以在数周至数年内，即使给予传统的化疗仍渐发展至终末期肾衰竭；部分患者由于合并管型肾病或小管间质炎可出现急性肾衰竭。
    肾脏沉积的轻链或重链来源于血循环。其相关实验室检查主要包括血/尿游离轻链（FLC）检测，血清k/7游离轻链比值，血清蛋白电泳（SPEP）/免疫固定电泳（SIFE）、尿蛋白电泳（urineproteinelectrophoresis,UPEP）/尿免疫固定电泳（UIEP）。
    几乎100%的MIDD患者可出现血清k/7游离轻链比值的异常，提示血清k/y游离轻链比值在MIDD的诊断中具有较高的敏感性，而其在PA诊断中的敏感性仅为76%;6%的MIDD患者SPEP/SIFE或UPEP/UIFE可以检测单克隆M蛋白。LCDD患者的轻链80%以上为k轻链VkⅣ亚型。但临床表现不典型的患者或血/尿单克隆免疫球蛋白成分阴性的患者，其确诊就有赖于受累脏器的活检，比如肾活检。
    四、诊断及鉴别诊断
    肾脏病理是诊断肾脏轻/重链沉积病的重要手段。三种MIDD的光镜和超微结构特点相似。依靠光镜，电镜及免疫病理共同诊断，缺一不可。在光镜下，三种MIDD表现相似。
    轻链以非免疫复合物形式沉积，典型表现为结节样肾小球硬化，见于2/3患者，少数肾小球仅表现为系膜基质增加，伴或不伴肾小球、肾小管基底膜增厚。
    肾小管病变较为突出。免疫病理可见轻链/重链呈线状沉积于肾小球毛细血管袢、基底膜及肾小管基底膜，血管壁阳性。
    电镜下可见肾小管基底膜外侧有密集粗细不等的电子沉积物呈颗粒状沉积，肾小球可见系膜区和基底膜内侧颗粒样电子致密物沉积，且沉淀物无原纤维样及微管样结构。
    肾脏受累的轻链相关性疾病主要包括多发性骨髓瘤、MIDD及AL淀粉样变。它们同属淋巴浆细胞增生性疾病，均属于单克隆免疫球蛋白轻链的异常产生并沉积于全身组织而引起的系统性疾病，临床表现相似，易引起误诊。
    除了肾活检外，血清k/y游离轻链比值是敏感性较高的诊断与鉴别诊断的无创性检查。临床上，MIDD的病因分为原发或继发，最常见的继发病因为多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症等。
    也有学者认为MIDD是骨髓瘤的早期阶段。MIDD常与多发性骨髓瘤管型肾病同时存在，见于16%——59%的MIDD患者，各家报道不一。
    主要应与AL淀粉样变相鉴别。但MIDD为非淀粉样单克隆浆细胞增殖性疾病，组织刚果红染色为阴性，且沉淀物无颗粒样非原纤维样结构。
    另外，MIDD还应与其他常引起肾小球呈结节样硬化的其它疾病鉴别，如糖尿病肾病、膜增生性肾炎、纤维样肾小球病、冷球蛋白血症等。但也有罕见的MIDD与AL淀粉样变同时存在的病例报道。
    五、治疗
    肾脏轻/重链沉积病的治疗目前尚无统一的指南和标准。目前主要治疗是减少单克隆免疫球蛋白的生成。源于多发性骨髓瘤的MIDD可沿用骨髓瘤的治疗，如**联合马法兰。
    Nakatsuka等报道用3个疗程的马法兰联合**的化疗方案使LHCDD患者蛋白尿消失、肾功能稳定、单克隆蛋白水平下降的成功案例。但总体来说化疗效果不佳。
    65岁以上的患者一般建议采取较保守的化疗方案，年轻患者可采用清髓剂量的马法兰化疗联合自体干细胞移植（HDM/SCT）进行治疗，有报道可使M蛋白减少，异常的血清k/y游离轻链比值恢复正常，组织中M蛋白的沉积消退，可减少疾病的复发。
    自体干细胞移植被认为有利于改善肾脏受累患者的预后，有希望成为未来的治疗方向。
    Hassoun等报道了自体干细胞移植联合大剂量马法兰成功治疗7例50岁左右的MIDD.对于未检出M蛋白的患者及非肿瘤源性的MIDD应采用何种治疗尚存争议。糖皮质激素加马法兰或其他的细胞毒药物进行治疗，能否出现持久的缓解尚未明确。
    对于已经发展至肾功能衰竭的患者可进行肾脏替代治疗，但并不常规推荐肾移植。MIDD肾损伤进展至终末期肾脏病的患者行肾移植后肾脏病复发常见，占70%?80%,肾移植后数周至数月即可发生。
    如果行肾移植，应在移植前通过大剂量化疗和自身干细胞移植降低游离轻链的水平。移植后再行化疗会增加过度免疫抑制的风险。
    六、预后
    关于预后，轻/重链沉积病的自然病程尚不明确，从发病到死亡的时间可从1个月至10年不等，常因为肾外脏器的损伤而致死亡。
    57%患者进入终末期肾脏病，其中59%死亡（平均随访时间27.5个月），即使接受化疗，年生存率66%,年生存率31%,化疗后5年人肾（未进入终末期肾脏病）存活率分别为70%和37%.
    透析并未改变患者的生存时间。影响肾脏存活的***因素包括肾活检时血清肌酐水平或年龄。对于合并糖尿病的老年患者，糖尿病是导致肾功能不全的重要危险因素。
    单纯轻/重链沉积病患者的预后明显较MIDD合并骨髓瘤管型肾病的患者为佳。透析后LCDD的中位存活时间为4年。
    其死亡原因主要为播散性骨髓瘤和败血症。IgG重链病预后较差，患者主要死于细菌感染，通常在几个月至5年之内病情进行性恶化。IgA重链病预后较好。