从药理机制谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在CKD高血压人群中的获益

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    肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在慢性肾脏病（CKD）的进展中起着重要作用，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对肾脏具有多重的非血流动力学的病理生理学作用，包括促炎症反应和促纤维化的作用，阻断RAAS能延缓慢性肾脏病的进展。
    RoADMAp、ono、gonI等研究均表明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂具有降低CKD患者蛋白尿的作用。这种对肾脏的保护作用不仅归功于对血压的控制，还归功于肾脏血流动力学和非血流动力学的改善。下面由复旦大学附属中山医院肾内科丁小强教授及心内科邹云增教授，共同探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在CKD高血压人群中的获益。
    CKD与CVD的发病机制密切相关，RAAS激活在CKD与CVD相互作用机制中起关键的作用。高血压患者往往伴有RAAS系统的高度激活，CKD高血压患者的RAAS系统与正常人群相比有何特点？在病程进展中，发挥着怎样的作用？
    丁小强教授：血管紧张素原酶最先在肾脏中被发现，所以被称为“肾素”.血管紧张素由肾素转化而来，也主要在肾脏中产生。肾脏内血管紧张素水平一般是循环内血管紧张素的1000倍。
    RAAS系统通过AngⅡ作用于AngⅡ1型受体（AT1-R）导致肾小球内压力增大，进而出现蛋白尿以及肾脏硬化、纤维化。肾脏是血流动力学中非常重要的一个器官，肾脏在血压的调节中起着至关重要的作用，因此在治疗CKD高血压时要关注对肾脏的保护。
    邹云增教授：CKD高血压患者RAAS系统高度激活。与肾脏相同，高血压或动脉粥样硬化患者心脏局部的RAAS同样比循环中的RAAS高。心脏局部的RAAS发挥着重要的作用，从而使心肌肥大及纤维化等；肾脏局部的RAAS损伤肾小球的上皮细胞，更易发生蛋白尿。
    我国CKD呈上升趋势，患病率达10.8%,CKD患者近1.2亿，其中50%——70%合并高血压。在CKD高血压如此高发的情况下，对于高血压患者是否会进行CKD预防？有何预防策略？
    邹云增教授：高血压是CKD患者常见病因，而CKD又会使高血压患者病情进一步加重，两者互为因果，相互促进而导致恶性循环。对心内科医师而言，我们比较关注高血压及靶器官损伤。
    首先，高血压患者应积极控制血压，良好的血压控制是高血压患者预防及治疗肾脏损害的重要措施；其次，考虑降压药物对靶器官的保护作用，高血压早期患者未发生蛋白尿或肾脏损伤时，应提前考虑使用对于靶器官保护的药物，如应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），预防出现蛋白尿。
    丁小强教授：首先，肾脏疾病作为高血压非常重要的病因，需予以重视。其次，首次被诊断的高血压患者一定要进行全面评估，包括肾脏疾病。肾脏病极易引起高血压，但大部分肾脏病患者刚开始时仅发生尿检异常，若干年后才表现出高血压，这时肾脏已达到一定严重的损害程度，最后逐渐发展至肾功能减退、严重时发展为尿毒症。
    因此初诊的高血压患者需进行有无肾脏疾病的鉴别诊断，即进行三项检查：1.尿常规检查，检查前需告知患者检查时不要多喝水。2.肾功能检查，肾功能评估不仅要注意血肌酐，还要通过血肌酐计算肾小球滤过率，以排除年龄、性别、身高、体重以及肌肉含量等因素的干预。3.超声波检查，检查肾脏有没有结构异常等。因此，临床上要重视高血压肾脏病因的鉴别与诊断。
    无论是JNC8还是KIDGO指南，对于CKD高血压患者均推荐使用ARB.基于以上提及的CKD高血压患者的病理特点，请您从机制角度谈一谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如何使CKD高血压人群在临床中获益？
    丁小强教授：RAAS系统抑制剂对肾脏具有保护作用，这是肾脏病领域最重要的进展之一。ARB与ACEI有降低全身血压和减少尿蛋白的作用，是肾脏病患者抗高血压和保护肾功能的优选药物。这类药物可以有选择性地扩张肾小球的出球小动脉，从而降低肾小球内的“高血压”、“高灌注”及“高滤过”状态，减少肾小球的进一步损伤。
    邹云增教授：ARB阻断AngⅡ与AT1-R结合，从而阻断AngⅡ的致病作用（包括AngⅡ的收缩血管，增加血管阻力作用及AngⅡ和醛固酮的促肾小管钠重吸收，扩张血容量作用），从而降低血压。近年发现ARB还能通过提高血管紧张素转化酶2（ACE2）的活性，增加血管紧张素l-7（Ang 1-7）合成来发挥降压和保护的作用。除降压以外，ARB类药物还具有逆转左心室肥厚，减少血管事件发生，改善血管结构以及通过改善肾脏血流动力学而达到保护肾脏的作用。
    ROADMAP研究表明，奥美沙坦具有预防新发蛋白尿的作用。在CKD高血压患者的靶器官保护方面，与其他ARB类药物相比，奥美沙坦具有怎样的特点？CKD高血压患者能够从哪些方面获益？有文献表明，有些ARB治疗可使循环AngⅡ升高。请问奥美沙坦是否具有此效应？
    邹云增教授：首先，在降压方面，奥美沙坦的降压效果更平稳、可靠，机制研究表明，奥美沙坦独特的双链结构与AT1-R的4个位点紧密结合，4个位点结合AT1-R后完全顺时针转位，更不易被解离。
    奥美沙坦不仅能抑制AngⅡ激活的AT1-R,更重要的是，还能有效抑制机械牵张所激活的AT1-R.阻断位点被激活，使受体活性变为0,即一旦结合就分离不下来。而其他ARB在位点结合以后，可以被AngⅡ竞争下来，稳定性较弱。
    另一方面，与其他类型降压药相比，奥美沙坦耐受性最好，依从性佳，良好的依从性能够降低严重的心血管事件风险。奥美沙坦是ARB中的新秀，随着研究的不断展开，适应证也将越来越广。
    有些ARB治疗可使循环中AngⅡ升高的原因也正是由于ARB与AT1-R结合的位点不同。在循环中，使用了AT1-R拮抗剂后，拮抗剂阻断了AT1-R活性，血管紧张素Ⅱ无法结合到受体上，那么循环系统将产生大量的血管紧张素Ⅱ与拮抗剂竞争受体。因此这是一个负反馈的机理。但是，奥美沙坦与其他ARB类药物不同的是，奥美沙坦、血管紧张素Ⅱ与AT1-R结合的位点不同，它与血管紧张素Ⅱ不会产生竞争关系。因此，不存在负反馈的现象，循环中的血管紧张素Ⅱ也就不会因此而升高。相比于其他ARB,奥美沙坦还具备这样独特的优点。
    丁小强教授：邹教授在机制方面做了大量的基础研究。此外，在靶器官保护方面，奥美沙坦降低尿蛋白效果更优。肾病患者大部分最终死于心脑血管疾病，另有ARB Benefit研究表明，应用奥美沙坦后复合心脑血管事件的发生率显著降低。
    最近发表在Circulation上的文章揭示：AT-1受体可直接被机械牵张激活，激活的AT-1受体可通过G蛋白依赖性和非依赖性两种机制启动细胞内信号通路。研究进一步证实奥美沙坦的反向激动功能，可抑制AT-1受体激活和抑制蛋白，甚至在内源性AngⅡ缺失的情况下。此项研究的发现对临床工作有何意义？
    邹云增教授：奥美沙坦能有效激活ACE2-Ang（1-7）-Mas信号通路，该通路能将AngⅡ转变为Ang1-7,有减轻血管收缩、炎症、氧化应激、凋亡以及心力衰竭相关的信号通路的作用。目前，我们正在进行头对头的比较，即奥美沙坦与其他ARB类药物进行比较研究。
    该研究的初步结果提示奥美沙坦对ACE2-Ang（1-7）-Mas信号通路有激活作用，同时还对血管紧张素Ⅱ、AT1-R以及ACE（血管紧张素转换酶）具有降低作用，但并非所有ARB类药物都有此作用。而该研究发现奥美沙坦对心血管病有额外潜在的治疗获益，特别是对由AT-1受体组织活性而引起的心血管病。
    目前国内外专家对于CKD高血压形成的主要共识是什么？一般大家最关注的研究方向有哪些？另外，心、肾专家会对ARB类药物适用于CKD高血压的哪些阶段以及用药剂量等问题进行讨论。请问，对此有何策略？
    丁小强教授：目前，对于CKD高血压所达成的共识是，高血压对肾脏非常重要，高血压会加重肾脏病。如果是由肾脏病引起的高血压，一旦出现高血压症状，将更加重肾脏病的进展。同时，国际上对CKD高血压的治疗共识是选择RAAS阻滞剂。然而，需要强调的、研究的方向有很多，比如血压应该控制的靶目标，应该抑制RAAS到何种程度等问题都有待研究解决。
    关于在CKD哪一阶段使用ARB的问题，不同的指南有不同的建议。我的原则是：第一，在正常情况下，肾功能下降10%左右属于正常现象；但不要因为使用药物而加重病情。第二，不要引起明显的副作用，如高钾血症。
    在这样的原则下，我认为任何肾功能阶段都可使用ARB类药物。这一点与书本上的观点不完全一致，我认为并不是肾小球滤过率（gFR）一有下降就需停药：比如患者原来gFR为40mL/min/m2,用药后gFR为35mL/min/m2,这并没有原则性的问题；如果患者gFR为40mL/min/m2,用药5年以后，为15mL/min/m2,未用药者下降至12 mL/min/m2,那么，药物的作用就明显体现了。
    因此，理论上所说的，需要肌酐、gFR控制在一定范围内刻板条件就被打破了。事实上，通过我们的临床检验，这一原则是可行的。
    邹云增教授：在剂量方面，一般高血压患者使用常规剂量即可。因为肾组织中AngⅡ浓度远远高于循环中浓度，因此只有大剂量ACEI及ARB才能有效抑制肾组织中AngⅡ，发挥非血压依赖性肾脏保护作用。但剂量到底要用到多大，目前尚无统一认识，还有待进一步研究。