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[呼吸教案] 慢阻肺-哮喘重叠综合征及药物治疗现状

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发表于 2015-3-27 21:08 | 显示全部楼层 |阅读模式

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随着对慢性阻塞性肺疾病(COPD)研究的不断深入,可以发现在COPD患者群体中存在着许多不同临床表现和治疗反应特点的类型,这些类型即表型(phenotype),其中就包括慢阻肺-哮喘重叠综合征(COPD—asthma phenotype,简称重叠综合征)。本文主要对目前重叠综合征的研究及药物治疗现状作一综述。


1 定义及诊断


重叠综合征是一个经常遇到却被松散定义的临床实体,目前认同较多的定义为不完全可逆的气流受阻,伴随着增加的可逆性阻塞症状或体征。


重叠综合征的诊断虽然国际上尚未统一,以下为目前明确的标准。西班牙指南标准:主要标准:COPD 患者支气管舒张试验强阳性(FEV1改善值> 400 mL,改善率> 15%);痰嗜酸粒细胞增多或曾经诊断为哮喘。次要标准:慢阻肺患者血清总IgE升高;有过敏史;至少2 次支气管舒张试验阳性(FEV1改善值> 200 mL,改善率> 12%)。以上满足2条主要标准或1条主要标准+ 2条次要标准即可。捷克指南标准:主要标准:(1)支气管舒张试验强阳性(FEV1 > 14%);(2)支气管激发试验阳性;(3)一氧化氮水平≥ 45~ 50 ppb和(或)痰中嗜酸性粒细胞≥ 3%;(4)哮喘病史。次要标准:(2)支气管舒张试验阳性(FEV1 > 12% 且> 200 mL);(2)总IgE 上升;(3)过敏史且诊断为COPD。以上满足2 个主要标准或1个主要标准和2个次要标准可诊断。Louie等的诊断标准:同时被临床诊断为哮喘和COPD 同一患者;有过敏性疾病史,例如花粉过敏,高血清总IgE;年龄≥40岁,吸烟> 10 包/每年,舒张后FEV1 < 80% 预计值且FEV1 /FVC < 70%。沙丁胺醇吸入后≥ 15%或≥ 12% 且FEV1 提高200 mL为次要标准。COPD 患者的诊治过程中应详细询问有无哮喘病史及过敏史,同时注意检查肺功能、支气管舒张试验、痰或外周血中嗜酸粒细胞水平、外周血IgE 和呼气中一氧化氮水平,防止漏诊和误诊。


2 治疗现状


重叠综合征的治疗应达到短期效益(疾病控制),以及中期和长期目标(减少发作、降低加速肺功能丧失或死亡的风险),本文主要以讨论药物治疗为主,但戒烟、适当的营养、规律的体力活动、评估和治疗合并症和接种疫苗等也应该受到重视。


2.1 吸入糖皮质激素(ICS)


ICS 可以减轻COPD患者症状,改善肺功能,提高患者生活质量,减少频繁加重,同时部分研究表明ICS可以改善FEV1,另有研究却认为ICS 不能阻止其FEV1的降低趋势,这种矛盾或许反映了慢阻肺在治疗上的异质性。重叠综合征患者支气管嗜酸性粒细胞炎症程度较高,ICS 治疗应更为有效,Miravitllles等对TORCH(towards a revolution in COPD health)的有限降低死亡率观察及部分氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的研究总结发现,ICS 或ICS 联合支气管舒张剂治疗对于支气管舒张试验阳性的患者FEV1的改善较阴性患者高,而肺气肿表型ICS治疗后无明显的FEV1改善,他们认为无论肺功能情况如何重叠综合征患者有着较好的治疗效应。目前各指南均不建议单独使用ICS,如要使用应注意平衡潜在获益(例如减少哮喘死亡,降低恶化和生活质量下降)和不利影响(如口咽念珠菌感染,声带嘶哑,病毒性感染)及吸烟者对激素的抵抗情况。


2.2 支气管扩张剂


支气管扩张剂主要包括β2-受体激动剂、胆碱受体拮抗剂、甲基黄嘌呤类,常用的支气管扩张剂为吸入给药, 这种给药方式可以最大限度使支气管扩张剂直接作用于呼吸道从而减少全身系统性影。


2.2.1 β2 受体激动剂


短效β2 受体激动剂(SABA)有特布他林等,由于起效快,达到血浓度峰值时间短,各指南建议有症状者需使用短效支气管扩张剂(SABA 或SAMA)来缓解急性症状。长效β2 受体激动剂(LABA)如沙美特罗、福莫特罗等虽不是抗炎药物但可以显著减少哮喘发作以及COPD的急性发作次数,是各COPD 指南推荐短效β2受体激动剂使用无效时的首选用药,有些学者研究发现LABA治疗哮喘时有增加病死率和加重病情可能,但目前缺乏大规模的研究来证明在重叠综合征的治疗方面是否有同样的情况,使用时仍应予以重视。LABA 是COPD治疗的重要药物之一,而重叠综合征患者治疗过程是否停药较难权衡因为慢阻肺急性发作的危险性较哮喘相关性死亡高。


2.2.2 胆碱能受体拮抗剂


短效胆碱能受体拮抗剂(SABA)如异丙托溴铵,起效及到达血药浓度峰值的时间较短,各指南均建议在必要时均需使用。噻托溴铵是目前唯一用于治疗COPD 的长效胆碱能受体拮抗剂(LAMA),能通过长期阻断M3 和M1 毒蕈碱受体,增加深吸气量、降低呼吸末容积,改善呼吸困难,减少急性加重频率,提高运动耐力和生命质量。有研究表明噻托溴铵18 μg(每日1 次)与沙美特罗50 μg(每日2次)比较时,噻托溴铵减少急性发作事件、提高生活质量更优越。另有研究发现当噻托溴铵加ICS 治疗哮喘时其改善症状及提高肺功能的情况并不比沙美特罗加ICS 差,而指南的更新总比药物发展慢,目前LAMA 目前尚未在全球哮喘防止创议(GINA)长期治疗方案中使用, 因此新指南的提出对重叠综合征使用LAMA 治疗有着重大的影响。


2.2.3 联合用药


胆碱能拮抗剂和 β2受体激动剂是COPD治疗的基石,而药物之间的组合已经在一些研究中显示出额外的受益。现有指南建议一线联合用药主要以ICS +LABA 为主,复合剂如丙酸氟替卡松/沙美特罗和布**/福莫特罗已经在临床使用多年, 其效果也得到了证实。由于新型β2 受体激动剂和激素的研发,现在越来越多的复合剂型被研发且实验阶段也取得一定的成果,如茚达特罗/莫米松、环索奈德/福莫特罗等。β2 受体激活剂可以减少胆碱能神经递质调节乙酰胆碱释放, 从而放大胆碱能受体拮抗剂所产生的支气管扩张, 且β2受体在小气道丰富,而 M3受体在较低的气管和支气管较多, 因此β2 受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂的结合与单独用药相比会有更好的呼吸道覆盖, 最近对8 个试验的一项荟萃分析发现当福莫特罗加入噻托溴铵时,COPD患者的FEV1 和FVC 得到显著的提高。Zeki等认为ICS + LABA + LAMA 从单一的吸入器具吸入治疗重叠综合征会有更好的效果, 该新剂型或将成为新的研究热点。


2.3 茶碱


茶碱为非选择性磷酸二酯酶抑制剂, 具有增强膈肌收缩,改善心搏出量、舒张肺血管、增加水盐排出、兴奋中枢神经系统的作用,并有一定的抗炎特性。有人曾提出茶碱可以逆转COPD的激素抵抗, 这对于重叠综合征且有抽烟的患者可能具有益处,茶碱的治疗窗较窄,治疗中易产生中毒症状(如震颤,恶心,心律不齐和癫痫发作等),应用时应注意监测血药浓度。茶碱对于哮喘和COPD 患者均适用,因此尽管还缺乏临床试验来确认,在西班牙指南提出可在重度患者中加用。


2.4 其他


辅助用药如白三烯受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(PDE4)、奥马珠单抗、大环内酯类抗生素等尽管用于哮喘或COPD 有着一定的治疗效果, 但目前尚无临床数据支持用于治疗重叠综合征, 因此在部分患者虽可使用但应仍权衡患者的各项情况, 如捷克指南提出白三烯受体拮抗剂可以用于补充治疗、西班牙指南建议PDE4 用于有慢性咳嗽咳痰症状患者。


3 小结


重叠综合征是客观存在的表型,临床医生在诊治COPD患者的过程中不应忘记既往病史的询问, 在肺功能等辅助检查的基础上进一步筛选,做到早发现、早治疗。


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