奥美拉唑治疗消化性溃疡的研究进展

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    消化性溃疡（peptic ulcer）是一种常见病、多发病，患病率高达8%——10%[1]. 消化性溃疡与胃酸和胃蛋白酶引起的胃、十二指肠黏膜自身消化有关，故称为消化性溃疡。消化性溃疡可以发生在胃液能接触到的任何部位，但以胃、十二指肠最为多见，约占98%[2].其发病机制尚未完全阐明，但胃酸过高、胃黏膜屏障功能减弱，以及幽门螺杆菌感染是目前公认的主要致病因素。因此，抗酸、保护胃黏膜与根除幽门螺杆菌感染是目前消化性溃疡的药理学基础。本文从消化性溃疡的病因认识发展过程、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）和奥美拉唑的药学机制等几个方面对奥美拉唑治疗消化性溃疡的进展做如下。
    1 对消化性溃疡的病因认识演变过程
    1.1 环境因素所致 20世纪初，曾认为消化性溃疡的发病与应激、生活、饮食等体内外因素有关。因此，在治疗上主张镇静、休息与饮食治疗，如给予清淡饮食、奶制品，甚至全流质饮食。
    1.2 无酸不溃疡理论 1910年，Schwarz首次提出无酸不溃疡（no acid no ulcer）学说[4],他认为消化性溃疡的发病主要是因为胃酸及胃蛋白酶过多，引起胃、十二指肠黏膜自身的消化而形成溃疡。从此，抗酸便成为消化性溃疡治疗的主要措施，碱性抗酸药物最悠久的历史载入消化性溃疡的药物治疗。
    1.3 胃酸分泌的机制 早在18世纪，人们已经知道胃酸是由胃腺中的壁细胞所分泌，然而，对壁细胞的泌酸机制直到20世纪后期才有比较清楚的认识。胃酸的分泌过程大致可分为三个步骤，首先是各种胃酸分泌**因子分别作用于壁细胞膜受体，引起细胞膜信号转导系统活化，第二信使如cAMP、钙离子等增加；第二步是cAMP、钙离子等引起细胞发生进一步的生化反应，发挥泌酸效应；第三步则是壁细胞分泌盐酸的最终环节，即壁细胞分泌小管H+,K+-ATP酶活化，将H+ 从细胞内分泌到细胞外，与Cl-结合生成HCl[7].
    1.4 H2受体的出现 1971年Black等阐明了组胺H2受体介导的壁细胞胃酸分泌过程，并发现H2受体拮抗剂的抗酸分泌作用[8].1976年，第一代H2受体拮抗剂西咪替丁用于临床，标志着消化性溃疡药物治疗的一次***，它的出现使成千上万消化性溃疡病人的治疗及预后取得了满意的效果，并使其并发症如穿孔、幽门梗阻、出血等显著减少。
    1.5 PPI的出现 20世纪80年代中期，以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）问世并用于临床。它具有抑制泌酸作用强而持久、副作用少等优点，使消化性溃疡的治疗有了突飞猛进的发展。
    2 消化性溃疡复发与Hp的发现
    2.1 消化性溃疡的复发原因 通过使用H2受体或PPI的抗酸治疗，能使消化性溃疡达到近期愈合。但是溃疡愈合后却容易复发，如经PPI治疗愈合后，1年内溃疡复发率高达50%——90%[5].尽管长疗程应用抗酸药物维持治疗十分安全，并可降低消化性溃疡复发率，减少并发症，然而一旦停药，大多数患者溃疡迅速复发。因此，促使人们对溃疡复发的因素进行研究，结果表明，除其他促发消化性溃疡的因素，如服用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID）外，Hp感染是消化性溃疡，尤其是十二指肠溃疡发生的先决条件或致病因子，也是消化性溃疡复发的重要因素。
    2.2 Hp的分离成功 1983年，澳大利亚学者Warren与Marshall从胃病患者的胃黏膜中首次分离出幽门螺杆菌，发现该菌与消化性溃疡的密切相关性。这种病因学观念的转变，引起了消化性溃疡治疗上的再一次***。根除幽门螺杆菌不仅可以促进消化性溃疡愈合，减少并发症，而且可使复发率大大降低，使根治消化性溃疡成为可能。
    2.3 Hp的特性及危害 Hp为革兰阴性厌氧菌，它寄居于胃及十二指肠的黏液层与上皮细胞之间，能产生多种酶和细胞毒素，可引起黏膜损伤而诱发溃疡，是胃、十二指肠溃疡的危险因素[6].在我国，慢性胃炎患者Hp阳性检出率达60%——70%,胃溃疡达70%——80%,十二指肠溃疡高达90%——100%[7].业已证明，Hp感染与消化性溃疡的发病有着十分密切的关系，因此，对伴有Hp感染消化性溃疡，主张清除Hp,以便控制和根治Hp阳性溃疡病。
    3 奥美拉唑的药学机制及根治Hp的方案
    3.1 奥美拉唑的理化性 奥美拉唑（omeprazole）为苯丙咪唑的衍生物，呈弱碱性，遇酸后容易转化成次磺胺化合物，次磺胺化合物肠道生物利用度很低，故口服制剂必须外裹保护膜，这种剂型在pH 6.0以上的环境中才能将胶囊中的药物释放出来，才容易从肠道吸收。
    3.2 奥美拉唑的药动学 奥美拉唑是在肝内代谢，主要由尿中排泄；口服后吸收迅速，1——3 h血浆药物浓度达高峰；首次给药生物利用度为35%,连续用药后生物利用度可提高到60%,其原因可能是由于本品使胃酸抑制而使其在胃内分解减少。血中药物95%与血浆蛋白结合，主要分布在肝、肾、胃、十二指肠和甲状腺，给药后16 h药物主要集中在胃内，脑组织中含量极低。半衰期0.3——2.5 h,平均1 h,80%的代谢物从尿中排泄，其余从粪便排出，原形药物尿排泄不到1%[8].
    3.3 奥美拉唑的作用 奥美拉唑这种质子泵抑制剂能够特异性和非竞争性地作用于H+,K+-ATP酶，抑制壁细胞泌酸的最终环节，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2-RA）等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右。由于奥美拉唑的这些功能，使其早已成为国内外治疗消化性溃疡使用最广、最多，疗效最为肯定的一种质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）。据报道，PPI治疗4周，胃溃疡愈合率可达75%——85%,十二指肠溃疡愈合率高达85%——95%[9].
    3.4 奥美拉唑与抗菌药物合用 奥美拉唑与抗菌药物合用，对Hp有协同抑制杀灭作用，可能与其改变了Hp生存的内环境而增强抗菌药的杀菌作用有关[11].目前，奥美拉唑与阿莫西林（amoxicillin）、克拉霉素（clarithromycin）、胶体次枸橼酸铋（colloid bismuth subcitrate,**）、四环素（tetrcycline）、甲硝唑（metronidazole）、呋喃唑酮（furanzolidone） 等几种药物中二或三种联合运用对清除Hp有肯定的疗效[10].
    3.5 联合原则 国内外报道有许多根除Hp奥美拉唑联合治疗方案，方案选择一般遵循疗效好、副作用少、服用方便、耐药性低、价格便宜等原则[11,12].
    理想的Hp根治方案条件：（1）Hp根除率应超过90%;（2）疗程7——15天；（3）无严重副作用；（4）耐药性低；（5）价格适宜。奥美拉唑的三联疗法是目前公认的根治Hp的最佳方案，具有疗效恒定、依从性好、副作用少、疗程短、服药方便、价格低廉等特点。国外一般采用奥美拉唑+两种抗菌药（克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑任选两种）的短疗程低剂量法。国内推荐使用奥美拉唑+有机铋剂+两种抗生素（克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素任选两种）。含有机铋剂的三联疗法，Hp的根治率可达78%——89%,在含有机铋剂的标准三联疗法基础上加上奥美拉唑可提高根治率达96%[13,14].
    3.6 通常的几种Hp根治方案
    3.6.1 奥美拉唑的三联疗法（OCA） 奥美拉唑20 mg,克拉霉素500 mg,阿莫西林1 000 mg,每日2次，疗程1周。
    3.6.2 铋剂的三联疗法（CAM） ** 240 mg,阿莫西林500 mg,甲硝唑400 mg,每日2次，疗程2周。
    3.6.3 奥美拉唑加铋剂（OAM） 奥美拉唑20 mg,** 120 mg,阿莫西林250 mg,甲硝唑200 mg,每日2次，疗程2周。
    3.7 联合（三联，四联）的优点 （1）口服后起效快，止痛效果好；（2） 疗程短，溃疡愈合率高；（3） 兼有根除Hp的协同杀灭作用，能减少溃疡复发；（4） 长期治疗，安全可靠；（5） 可用于应激性溃疡，防止消化性溃疡出血。
    以上这些联合方案适用于酸相关性溃疡伴有Hp感染的胃肠疾病，包括胃、十二指肠溃疡、NSAID引起的胃、十二指肠溃疡、消化性溃疡合并出血、应激性溃疡、幽门螺杆菌感染性胃炎及预防溃疡病复发等。奥美拉唑20——40 mg/d治疗十二指肠溃疡，2周治愈率75%——85%,4周治愈率90%——100%,20 mg/d可获最佳疗效。对于胃溃疡的治疗，由于胃酸在胃溃疡的形成上不如十二指肠溃疡重要，故用药后溃疡愈合较慢，4周治愈率60%——75%,6周治愈率80%——90%,所需剂量加大，疗程延长[15,16].
    4 小结
    综上所述，奥美拉唑（omeprazole）作为1977年Hassle研究小组合成的第一代质子泵抑制剂，1984年开始临床应用，1988年以商品名洛赛克（losec）上市广泛应用以来，本品能抑制基础胃酸和应激性胃酸分泌，不仅对消化性溃疡有良效，而且是根治幽门螺杆菌的首选一线药物。近20年来，奥美拉唑治疗消化性溃疡方法学有了长足的发展。相信随着新的药物不断开发、药物经济学的快速发展，奥美拉唑治疗消化性溃疡还会有更大的发展前景。然而，奥美拉唑治疗消化性溃疡还未达到100%,比第二代质子泵抑制剂还存在起效慢、半衰期短等缺点；同时，长期用药少数患者可引起恶心、呕吐、吞咽困难、腹泻、便秘、皮疹等不良反应；另外，奥美拉唑对肝药酶P450有抑制作用，可降低**、华法林、苯妥英钠等的代谢[17,18];这些不足还有待改进。