[分享] 糖尿病并发症发病的认识进展

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    糖尿病慢性并发症（diabetes-related chronic complications,DCC）是个体在糖尿病状态下发生的各种细胞代谢、组织、器官的损害，临床上可表现为各种慢性的症状和体征，随着病情的进展，可导致人体脏器功能的障碍直至衰竭。其涉及范围很广，可包括多种病症群，1980年WHO指出：糖尿病对眼、肾、神经等器官和组织有特征性、进行性的损害，对心脏病、坏疽、脑卒中等疾病具有高度易患性。但其基础的病理改变主要是血管和神经病变。
    （一）流行病学
    各种糖尿病慢性并发症发生率的研究结果多不尽相同，主要因为其病例来源和调查方法不同。但各种研究都表明，我国糖尿病患者存在慢性并发症的情况已相当普遍。2001年中华医学会对我国大城市24496例糖尿病并发疾病患病状况的回顾性分析结果显示，糖尿病并发症总发病率超过73%,1型和2型糖尿病合并症中，神经病变为60.3%,眼部病变为34.3%,肾脏病变为33.6%,高血压为31.9%,心血管病变为巧15.9%,脑血管病变为12.2%,糖尿病足为5%.另一项1433例调查显示，患者并发症的患病率为88.28%,慢性并发症按发生频率排列，依次为高血压病（46.9%），冠心病（33.2%），末梢神经炎（29.7%），糖尿病肾病（25.4%），视网膜病变（22.0%），高脂血症（13.0%），脂肪肝（4.0%），糖尿病足（3.5%），脑血管病（2.9%），植物神经病变（2.0%）。
    一些合并症在糖尿病患病早期即可出现，如关节病变、牙周炎、末梢神经炎和冠心病。慢性并发症如白内障、视网膜病变、心脑血管疾病、肾病等的患病率，随病程的延长有明显增高趋势。而在病程相同的情况下，高血压、冠心病、脑血管病变的发生率随年龄的增加而增加。河南一项调研发现2080例糖尿病患者中有明确并发症者占60.86%.有些并发症发生的时间远早于发现糖尿病或出现糖尿病典型症状的时间。浙江省一项研究显示，1991年-2000年，浙江糖尿病患者并发症患病率最高的是心血管疾病，其次是眼病和肾病。上海的一项针对社区老年糖尿病人群并发症的调查结果显示，老年糖尿病慢性并发症的发病率较高，且高血压、脂蛋白代谢紊乱、肥胖等合并症发生率也很高，其中未用药与不规律用药的发生率大于规律用药。
    在糖尿病慢性并发症患病率升高的同时，其也己成为糖尿病人致死、致残的主要原因。日本坂本9734例关于糖尿病死亡原因的调查发现，死于血管并发症的占41.5%,其中肾病占12.8%,脑血管病变占16.4%,缺血性心脏病占12.3%.另一项Joslin4290例的研究发现死于血管并发症的占75.6%（肾病7.0%,脑血管病变16.4%,缺血性心脏病54.5%）。
    从以上数据可以看出，糖尿病各种并发症（主要是血管并发症）的高患病率必将普遍影响糖尿病患者的生存质量，故对其防止的意义是不言而喻的。
    （二）发病机理
    糖尿病血管神经病变，其发生发展的确切机制目前仍未完全阐明。现在一般认为，其始动原因是由于糖尿病状态下的糖、脂肪、蛋白质等物质的代谢紊乱，诱发一系列病理、生理改变，如血液渗透压、血粘度、血流变、微循环和细胞膜功能异常等。
    从病理角度，糖尿病对血管的损害主要分为微血管病变和大血管病变，前者主要包括糖尿病肾病（DN）、视网膜病变（DR）和周围神经病变（DPN），后者主要包括缺血性心脑血管疾病和周围血管病变。
    1.糖尿病微血管病变的发病机制
    糖尿病微血管病变是糖尿病具有特征性的损害。临床上以视网膜、肾、神经、肌肉、皮肤病变等较多见。其病理改变一般首先表现为微血管的扩张、收缩发生变化，进而血管壁组织结构发生异常（以视网膜病变、肾小球硬化症为代表），逐渐导致微循环障碍（基膜肥厚、毛细血管通透性亢进、毛细血管瘤、蛋白尿）的发生，且呈进行性发展。其发病机制有：
    （1）高糖状态对细胞的毒性作用
    ①直接毒性作用
    葡萄糖是胰岛β细胞合成胰岛素最强有力的**因子，其浓度持续增高对β细胞产生不可逆的损害。
    长期高血糖可抑制胰岛素基因的表达，使胰岛素mRNA水平下降，胰岛素生物合成减少；可影响β细胞的生长和分化，引起β细胞肥大和分化不良，合成胰岛素能力下降；有促凋亡作用，可能与其降低抑制凋亡基因的表达而增加促进凋亡基因的表达有关；可抑制β细胞内一些酶的活性，或抑制一些酶基因的表达，导致这些酶的含量下降；还可下调一些参与胰岛素释放的离子通道等的mRNA水平，进一步影响胰岛素的释放。
    ②蛋白质的非酶糖化
    高血糖诱导的微血管病变一旦发生，即使在以后血糖长期严格控制在正常范围，仍会继续存在甚至发展，这就是所谓的“高血糖记忆现象”.追究其原因，与葡萄糖与组织中的蛋白质进行非酶结合所形成的终末糖基化产物（AGES）有密切关系。AGEs的性质很稳定，其在体内的降解有AGES受体的参与，其被分解后可生成一类有高度活性的AGES多肽，可与血管壁或血管内的蛋白靶点结合，导致血管损伤。
    AGES多肽致血管损伤的机理有2种方式：一，直接影响蛋白质的结构和功能。如对4型胶原，能抑制其形成正常的网状结构，降低内皮细胞的粘附性，改变血管壁通透性；晶体蛋白糖化是白内障形成的原因之一；髓磷脂糖化后，可出现阶段性脱髓鞘状态，引起神经病变；血红蛋白糖化后造成红细胞氧离解能力下降，输氧能力降低，引起组织缺氧，诱发代谢障碍。而其在基质的积蓄会加速糖尿病性微血管狭窄乃至完全阻塞。二，AGES形成修饰蛋白后可成为自身抗原，激活免疫细胞产生大量细胞因子如。IL-1、IL-6、TNF-α。等，对脂质代谢、内皮细胞增殖和功能都有影响。
    ③葡萄糖的多元醇代谢亢进
    人体内多数组织的细胞对葡萄糖的利用需胰岛素的参与。而部分组织（动脉、视网膜、肾、晶状体、末梢神经、红细胞等）不需依赖胰岛素。当人体处于高血糖状态时，多元醇通路中醛糖还原酶活性亢进，细胞非胰岛素依赖的葡萄糖摄入增加，使生成的山梨醇和果糖过度堆积，致使细胞内渗透压上升、细胞水肿。
    另外，高血糖状态下葡萄糖与肌醇竞争性抑制，使细胞内肌醇缺乏，导致形成胞膜的磷酸肌醇合成减少，从而使细胞的代谢与形态受损，最终引起糖尿病并发症尤其是视网膜病变、肾脏病变的发生和发展。
    ④蛋白激酶C （PKC）通路
    高血糖状态下，血管细胞糖酵解的中间产物一三磷酸甘油醛增多，经酞化合成二酞甘油后，激活PKC.PKC通路的激活进一步影响一系列血管功能，包括舒缩、通透性、基膜更新、内皮细胞生长、增殖、新生血管形成等。PKC也可调节血小板功能，增加纤溶酶原激活物抑制剂1的含量和活性，促进糖尿病患者高凝、低纤溶活性和高血粘度的发生和发展。
    ⑤己糖胺旁路
    糖尿病慢性并发症与中医体质相关性的初步研究长期高血糖使进入己糖胺代谢的葡萄糖量大大增加，导致细胞内葡萄糖胺含量增高，不仅加重2型糖尿病患者肝脏、肌肉、脂肪等外周组织的胰岛素抵抗，还可通过抑制胰岛β细胞内酶的活性，抑制胰岛素分泌。
    （2）氧化应激水平增强
    氧化应激主要由反应氧产物（ROS）介导，包括过氧化氢、超氧阴离子、经基等。研究提示，ROS作为重要的细胞内信使，可以活化几乎所有已知的信号传导通道，包括PKC旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路及AGES形成等各项机制，引发糖尿病并发症。ROS水平增高可通过某一途径，使具有强有力氧化性的过氧化亚硝酸盐合成增加，引起脂质过氧化，损伤内皮功能；还可通过增加粘附分子及炎性因子的表达引发慢性并发症的发生。此外，还可导致***酪氨酸水平增高，及NO生物活性降低。
    此外，尚有其他的通路正在进行深入探讨，糖尿病状态时，各种**因素打破了多种信号分子间相互依赖、相对稳定的网络状态，从而导致一系列并发症的发生。
    2.糖尿病大血管病变的发病机理
    大血管病变的发生与多种危险因素有关，如脂蛋白代谢异常、高血压、血小板功能一凝血系统异常、高血糖、肥胖、高胰岛素血症、遗传因素等。糖尿病是大血管病变的一项极重要诱发因素。
    主要病理表现为大、中动脉粥样硬化和动脉硬化。
    （1）动脉粥样硬化
    表现为动脉内膜出现多种病损（脂质、糖类复合物、血液成分、局部沉积、纤维化、钙化、出血）并伴中膜改变，导致溃疡、血栓形成，最终引起动脉狭窄、阻塞，是造成组间缺血缺氧的因素之一。
    其形成机制主要有：①血管紧张素II（ATll）与动脉粥样硬化（AS）早期的各过程密切相关，ATII可通过其血流动力学作用收缩血管、促进过氧化物的产生、充当促炎因子等效应来加速AS的进展。②高血糖可直接损害动脉内膜细胞，使内膜细胞对血浆蛋白的渗透性增加，同时可引起血小板凝聚；③高血糖使细胞外基质蛋白质非酶糖化，形成AGES,后者能诱导纤维蛋白质相互交联，使血管弹性减弱、丧失；④血脂异常，纤溶活性降低，主要是LDL、vLDL、LP（a）、PA、Fg浓度升高，tPA:A降低，诱发动脉粥样硬化、血栓形成。⑤高胰岛素血症，尤其在肥胖的2型糖尿病患者多见。胰岛素有促进动脉肌细胞增殖的作用。此外尚有诸多影响因素。
    （2）动脉硬化
    一般认为，动脉硬化是大动脉病变中的一部分，但并非为糖尿病特征性改变。但在糖尿病患者中似较多见，且发病更早，病变累及的动脉更广泛（冠状动脉、脑、肾、下肢动脉等），病变程度亦较重。
    （三）与糖尿病慢性并发症相关的影响因素
    基于对糖尿病慢性并发症发病机理的研究和各项临床、实验观察，现代医学认为，血糖控制不良，高血压，脂蛋白代谢异常，肥胖和胰岛素抵抗，血凝状态、血液流变学变化和血管内皮细胞损伤，吸烟，糖尿病病程，遗传等均与DCC的发生有关，为DCC的危险因素。
    1.高血糖
    大规模、前瞻性、随机对照临床试验DCCT研究发现，对1型糖尿病患者在严格控制饮食基础上，强化血糖治疗，平均随访6.5年，发生视网膜病变的危险性降低>70%.激光凝固治疗降低>56%,持续微量白蛋白尿降低60%,临床期肾病降低54%,临床神经病变降低64%.表明降低血糖水平对延缓糖尿病并发症发生发展的重要性。在后续的随访研究EDIC中发现，强化治疗后8年内，先前的治疗效果仍存在，显著地延缓了DR和DN的进展。
    另一项对新诊断2型糖尿病患者的研究UKPDS结果显示，强化血糖控制能够减少发生糖尿病并发症的风险，尤其在减少微血管并发症方面有重要作用。将HbA1C控制在7.0%与控制在7.9%进行比较，各种糖尿病相关终点的风险可降低12%,微血管并发症降低25%,心肌梗死降低16%.
    由此看来，高血糖是糖尿病微血管并发症发生、发展的重要危险因素。
    2.高血压
    高血压是动脉硬化症的进展因素，可加重大动脉和微血管病变。UKPDS研究显示，严格的血压控制对于降低并发症的风险是有效的。
    3.脂蛋白代谢异常
    我国研究显示，Lp（a）与糖尿病血管病变关系密切，与其他糖、脂代谢指标无相关性，提示可作为糖尿病血管病变发生的***危险因素。其原因可能由于Lp（a）的载脂蛋白Apo（a）与纤溶酶原（PLG）结构相似，其与PLG竞争细胞表面的PLG受体，纤溶活性降低所致。
    肥胖的患者常有高胰岛素血症，可使脂蛋白生成增加。低胰岛素血症亦可引起LDL受体功能和脂蛋白酯酶活性下降，LDL、VLDL增加，增加血管病变的风险。
    4.肥胖与胰岛素抵抗
    多见于2型糖尿病患者，常表现为高胰岛素血症。因胰岛素具有促进动脉壁脂质沉积和动脉平滑肌细胞增殖的作用，从而促进动脉硬化的形成。且肥胖病人常有高脂血症和运动不足，这种状态使血流障碍，是导致微血管病变和动脉硬化的原因之一。
    5.血管内皮功能失调
    近年来研究认为，内皮功能失调可能是2型糖尿病、大血管病变、代谢综合征的共同病因。研究发现糖尿病血管病变时，一些与内皮功能相关的因子的异常，如由内皮素转换酶（ECE）参与合成的强效血管收缩剂内皮素-1（ET-1）合成与释放增加，导致细胞内Ca2+水平持续增高，收缩血管。而内源性血管舒张因子eNO合成减少或被加速灭活，ET-1/N0平衡的打破，导致内皮依赖性血管舒张功能受损。
    此外，与内皮功能失调相关的因素还有血管内皮细胞生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、P-选择素等等。
    6.吸烟
    为冠心病重要危险因素，可引起大动脉病变。吸烟使一氧化碳血红蛋白浓度升高，可致组织缺氧，使血管内皮细胞受损、脂蛋白异化作用障碍。
    7.病程
    研究显示，糖尿病病程在巧15-20年时，绝大多数患者都有某种程度的视网膜病变。故病程是产生增殖性视网膜病变的一个重要威胁因素。Joslin的研究资料亦提示：病程对糖尿病视网膜病变的产生具有非常重要的作用。一个在1型糖尿病患者中的研究显示糖尿病肾病与病程的关系有相似的特点。兰州的一项调查显示，视网膜病变、高血压、冠心病、周围神经病变和植物神经病变发病最早；肾脏病变、下肢血管病变、周围神经病变的发生上升最快；在年龄相同的情况下，慢性并发症的发病率随病程的增加而增加。
    8.遗传
    临床观察中发现，部分患者只有轻度血糖升高，但并发症却甚为严重；部分患者血糖控制长期不佳，却无明显并发症。Pyke研究同卵双生糖尿病并发症，结果表明： 1型、2型血管并发症的发生都存在遗传因素的影响，而2型遗传因素作用更为明显。目前遗传学方向的研究中，一些病例对照研究得出的结论有许多矛盾之处，单纯用种族差异似无法解释，故尚待进一步研究。