肺曲霉病病谱及其诊断策略

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    近年来，随着对肺曲霉病认识的增多和临床资料的积累，其分类也在不断演变。对肺曲霉病病谱的特点及其病理生理基础深入理解对疾病诊治尤为重要。一方面，不同类型的肺曲霉病具有鲜明的特征，有助于早期诊断；另一方面，肺曲霉病的复杂性、多变性又阻碍了准确诊断，如同为免疫功能低下患者，但因免疫功能抑制类型及程度不同，感染曲霉后的临床表现往往差别很大，多数缺乏典型特征；又如伴随疾病的临床表现往往掩盖了肺曲霉病演变过程中出现的蛛丝马迹。
    本文介绍肺曲霉病目前的常用分类及其特点，并在此基础上谈谈诊断方面需要注意的问题。
    一、肺曲霉病病谱及其疾病特点
    1.侵袭性肺曲霉病（IPA）：
    多发生于免疫功能低下患者。经典的免疫功能低下指血液系统恶性肿瘤及异基因骨髓干细胞移植患者的持续性粒细胞缺乏，是IPA的高危因素。非粒细胞缺乏患者，如长期应用糖皮质激素治疗、慢阻肺、营养不良、实体器官移植等也是IPA的易发人群。
    IPA可分为血管侵袭性曲霉病（AGIA）和气道侵袭性曲霉病，后者根据累及的部位又可分为气管支气管炎、支气管肺炎和细支气管炎。
    AGIA多见于经典免疫功能低下患者，也可见于其他具有危险因素的患者。“晕征”是AGIA的早期影像学表现，在CT上表现为单个或多个结节或肿块，边缘模糊，有些聚集成簇，其病理基础是出血性肺梗死，中央的结节或肿块为坏死的肺组织，磨玻璃晕环提示肺泡出血。空气新月征（air crescent）多发生于粒细胞缺乏患者AGIA中性粒细胞恢复时，一般在初发浸润的第6——26天（平均15 d）后出现，提示预后较好及免疫功能恢复。在X线胸片和CT检查均可见到环形肺浸润伴有中心坏死和周围新月状或环形空洞，肺组织坏死形成空洞，组织收缩并形成空气新月征。AGIA的另一个特征性表现是反晕征，即中央磨玻璃影环以实变。
    非粒细胞缺乏患者也可发生AGIA,但晕征和空气半月征相对少见，而以多发性结节和空洞更常见，有时呈斑片渗出、实变等改变，缺乏特异性。
    气道侵袭性肺曲霉病主要发生于免疫功能严重抑制的患者，部分见于免疫功能正常者，曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少出现血管浸润和凝固性坏死。累及部位不同，临床表现也不同。气管支气管炎型患者表现为发热和呼吸困难。胸部CT无异常，偶见管壁增厚或阻塞性肺炎和肺不张；气管镜下可见管腔内块物，表面不光滑，可见坏死或分泌物，管腔不同程度阻塞。细支气管炎型高分辨率CT可见呈斑片状分布的小叶中央小结节和树芽征，病灶内常见坏死和空洞，支气管镜下管腔内充满炎症物质。支气管肺炎型表现为支气管周围实变区，偶见大叶分布的实变。根据气管镜下表现可分为浅表型、全层累及型、阻塞性和混合型；也有曲霉气管支气管炎、溃疡性曲霉气管支气管炎、假膜性曲霉气管支气管炎等分类方法。
    2.慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）：
    又称亚急性侵袭性肺曲霉病、半侵袭性肺曲霉病。易患因素包括慢性消耗性疾病、高龄、饮酒、营养不良、糖尿病、长期糖皮质激素治疗、放疗及肺部基础病（囊性纤维化、慢阻肺、非活动性肺结核、尘肺及结节病等）。与IPA比较，CNPA进展缓慢，为肺组织的局部侵袭，很少播散到其他器官；病理检查少见血管侵犯、慢性炎症、组织坏死或破坏，可见类似非活动性结核的肉芽肿性炎症改变。症状常隐匿，包括慢性咳嗽、咳痰、发热及非特异性症状，约15%的患者可有咯血，表现为慢性支气管炎及反复轻度咯血；半乳甘露聚糖（GM）试验阳性相对少见；CT表现为单侧或双侧圆形的肺段实变，伴或不伴空洞及相邻的胸膜增厚，可为多发结节密度增高影，也可发展为空腔内曲霉球，伴空腔周围肺组织损害，进展慢（数月或数年）。
    3.慢性肺曲霉病（CPA）：
    可分为曲霉结节、单发曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病，这几种类型互相有交叉，并可向CNPA演变。诊断依赖病程、影像学检查及曲霉特异性免疫球蛋白G（IgG）等真菌病原学依据。
    肺曲霉球的易患因素为肺部空洞、空腔、囊性基础病变，如慢性空洞型肺结核、支气管扩张症、囊性肺纤维化及手术残腔等。患者通常无症状，咯血是其严重并发症，CT检查可见新月征，但空腔内球体可随**变化，又称Monod征。
    4.过敏性肺曲霉病：
    包括过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）、外源性过敏性肺泡炎（EAA）或称过敏性肺炎（HP）等类型。按照是否存在中央型支气管扩张，ABPA可分为支气管扩张型和血清阳性型，前者CT检查可见指套征，为扩张的大支气管黏液嵌塞导致管样或分支状阴影，嵌塞的黏液排出后形成中央型支气管扩张。如果黏液嵌塞在细支气管则可表现为树芽征。
    5.重叠综合征：
    不同类型肺曲霉病合并存在，在免疫状态变化时又可从某种类型发展为另一类型。肺曲霉感染指IPA和CNPA,但共生型曲霉病和过敏性曲霉病也应引起重视，因为在特定条件下可以向IPA或CNPA转化，或需要抗曲霉治疗控制过敏引起的相应症状。常见情况如下。
    ABPA合并曲霉球：（1）ABPA先于曲霉球：早期扩张的囊腔内曲霉定植，继而形成曲霉球，后期多为纤维空洞且疗效不佳，糖皮质激素过度治疗使病变激活，加速了空洞的改变和曲霉球的发展；（2）曲霉球先于ABPA:曲霉在空洞内过度生长触发致敏宿主的过敏反应。
    曲霉球和CNPA的互相演变：CNPA患者曲霉破坏肺组织形成空洞，曲霉球形成，抑或曲霉球侵犯空洞壁，导致局部肺组织破坏，发生CNPA,表现为慢性空洞性肺曲霉病。
    ABPA继发IPA/CNPA:即ABPA在应用糖皮质激素过程中出现侵袭性感染。
    二、肺曲霉病诊断中的几个问题
    1.IPA的诊断：
    IPA的病死率高，早期干预是降低病死率的唯一方法，为此先后提出经验性治疗、先发治疗及诊断驱动治疗等策略以促进早期诊断、早期治疗。但因患者免疫状态的多样性，导致IPA的多样性，气道侵袭性肺曲霉病和血管侵袭性肺真菌病可以相互混杂、演变，IPA和其他类型的肺曲霉病也可相互转化，具体个案的临床表现可能异常复杂，加之部分IPA起病隐匿，缺乏特征性临床表现，这给早期诊断，同时避免过度诊断带来了挑战。
    2.影像学检查的价值：
    影像学（尤其是胸部高分辨率CT）作为无创性检查可发现疾病端倪，评价疗效，监测疾病的演变。但必须指出的是，影像学具有同病异影、异病同影的特点，如晕征是AGIA的特征，但也可出现在肺转移瘤（如黑色素瘤、绒毛膜癌、血管肉瘤等易致出血的瘤种）、卡波西肉瘤、韦格纳肉芽肿及肺泡细胞癌等疾病，结核、巨细胞病毒、毛霉、念珠菌病、球孢子菌病及假单胞菌等引起的肺部感染也有晕征的报道；空气新月征常见于AGIA或真菌球，但罕见的棘球蚴病也可有类似表现；树芽征可见于细菌、病毒、真菌、结核分枝杆菌等引起的细支气管炎，也可见于吸入、弥漫性泛支气管炎等多种情况，需要鉴别诊断的疾病更多。因此，即使看到典型的影像学改变，也要从病变的分布、多发或单发等情况，结合症状和病情演变进行鉴别。
    3.从病理生理角度加深对肺曲霉病的理解，促发多种诊断手段的实施，实现准确诊断：
    当出现不能用基础疾病或伴随疾病解释的临床表现时，警惕该病的可能，尽量取得血清学、微生物学及组织学依据，无疑将有利于肺曲霉病早期诊断，同时避免过度诊断。如难治性哮喘患者，反复、长期吸入和（或）全身糖皮质激素治疗，具有气道曲霉定植致敏的病理生理基础，也可解释哮喘难以控制的原因，此时检测曲霉特异性IgE、痰标本镜检曲霉丝有助于快速诊断变应性支气管肺曲霉病。
    又如慢阻肺急性加重患者，抗菌、平喘、糖皮质激素抗炎后好转，但再次发热、肺内新增斑片状渗出及结节影，此时具有IPA的危险因素，临床表现和新出现的影像学改变虽无特异性，但符合IPA的临床过程，应立即送检GM试验、G试验并短期内动态随访，同时加强痰检，甚至在患者尚能耐受的情况下积极进行气管镜检查并取标本检验；如果没有条件或找不到依据，则可在抗真菌治疗过程中密切随访观察，通过治疗反应和病理生理过程确诊IPA.再如，有肺结核空洞病变的患者，影像学上出现缓慢进展的纤维化和毁损，而肺结核已得到恰当治疗，此时具有慢性曲霉病的基础，临床表现也符合，应及时进行曲霉IgG检测。
    值得强调的是，在非经典免疫功能抑制的患者，应尽早行气管镜及经皮肺穿刺等检查，以尽早确诊IPA.侵袭性气道曲霉病患者肺部影像学多缺乏典型或显著改变；伪膜性坏死气道曲霉病坏死的组织常吸附于气道，造成痰检阳性率低，加之较少侵犯血管，血清学检查常为阴性，在这种情况下，气管镜观察、直视下活检、BALF或冲洗标本血清学和微生物学检查往往成为确诊的唯一手段。
    非粒细胞缺乏患者侵袭性肺曲霉病的影像学没有特征性改变，血清GM试验阴性较常见，此时应行经气管镜肺活检（TBLB）、经皮肺穿刺活检微生物学、病理检查及BALF的GM试验早期确诊。新近研发的测流仪法特异性检测BALF标本中曲霉释放的抗原，对诊断肺部基础疾病合并IPA患者的敏感度和特异度分别达到77%和92%,只需15 min即可完成，也说明了积极进行气管镜检查的价值。

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