慢性肾脏病患者高血压的管理

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    慢性肾脏病患者高血压的管理
    作者：东南大学附属中大医院肾脏病研究所 刘必成 来源：《门诊》杂志高血压与肾脏疾病互为因果关系，无论是原发性肾脏疾病还是继发性肾脏病变均可引起高血压；而高血压既是慢性肾脏病进展的关键危险因素，也是心血管事件发生的***危险因素。有效控制慢性肾脏病患者的高血压，对于延缓慢性肾脏病，保护肾功能，减少心血管事件发生具有十分重要的意义。
    一、慢性肾脏病患者高血压发生的机制
    高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，在未使用降压药的情况下，非同日三次测量上臂血压，收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg考虑为高血压。血压水平分级见表。
    临床上高血压可分为两类：
    （一）原发性高血压：是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚未明确的立疾病。
    （二）继发性高血压：又称为症状性高血压，这类疾病有明确病因，高血压仅是该种疾病的临床表现之一，血压可暂时性或持久性升高。
    肾脏是血压调节的重要器官，是导致继发性高血压的重要病因。直接因肾脏疾病而引起的高血压称为肾性高血压，约占成人高血压的5%——10%,亦是继发性高血压的主要组成部分。
    肾性高血压从发病机制上可分为：容量依赖型高血压和肾素依赖型高血压。
    容量依赖型高血压：肾实质损害后，肾脏处理水、钠的能力减弱。当钠的摄入量超过机体的排泄能力时，就会出现水钠潴留、血容量扩张，即可发生高血压。同时水钠潴留可使血管平滑肌细胞内水钠含量增加，血管壁增厚，弹性下降，血管阻力以及对儿茶酚胺的反应增强，这些亦可导致血压升高。
    肾素依赖型高血压：发病机理为肾动脉狭窄，肾内灌注压降低和肾实质疾病以及分泌肾素的细胞肿瘤，都能使球旁细胞释放大量肾素，引起血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）活性增高，全身小动脉管壁收缩而产生高血压。肾素及血管紧张素Ⅰ又能促使醛固酮分泌增多，导致水钠潴留，使血容量进一步增加，从而加重高血压。
    事实上，肾性高血压的发病机制要比这一简单的分类复杂得多。因为有些患者其高血压既不能用容量超载解释，也不能单用肾素过多解释。同时这两类发病机制之间也相互联系。血容量增多常抑制肾素-血管紧张素系统，而盐的负荷又大大增加了血管紧张素Ⅱ（AⅡ）的敏感性。因此将肾性高血压人为地区分为两大类，主要是帮助提高对高血压发病机制的认识和研究，从而寻找有效的降压途径。
    肾性高血压从病因上又可分为：肾血管性高血压和肾实质性高血压。
    肾血管性高血压：儿童多由先天性肾动脉异常所致；青少年常由肾动脉纤维组织增生、非特异性大动脉炎引起；大于50岁的患者，肾动脉粥样硬化是最常见的病因。
    肾实质性高血压：无论单侧或双侧肾实质疾患，几乎每一种肾脏病都可引起高血压。通常肾小球肾炎、狼疮性肾炎、多囊肾、先天性肾发育不全等疾病，如果病变较广泛且伴有血管病变或肾缺血较广泛者，常伴发高血压。
    二、高血压对肾脏病进展的影响
    高血压的血流动力学作用：肾脏的一个重要生理特性是通过自身调节和管-球反馈，在一定范围内使肾血浆流量和肾小球滤过率维持相对恒定，防止肾功能受损。然而当血压的幅度超出肾脏的调节范围时，将导致肾小球的滤过功能和肾小管的重吸收功能受损。主要体现在高血压导致的肾脏血管压力负荷增加，肾小球毛细血管处于高灌注、高滤过、高跨膜压的状态，进而影响肾脏固有细胞的生长状态和生物学功能。与此同时，肾小球毛细血管内压力增高，会导致肾小球滤过膜通透性增加和蛋白尿（白蛋白尿），也促进肾小球硬化形成和肾脏病进展。
    非血压依赖的肾损害：缺血、缺氧、氧化应激、炎症、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、交感神经系统（SNS）活性增加及各种致纤维化细胞因子等均参与了高血压肾病的肾损害。
    高血压造成的肾损害其病理表现也特点，主要表现为肾血管硬化。传统意义上高血压所致的肾血管硬化分为“良性肾血管硬化”和“恶性肾血管硬化”.良性肾血管硬化最常见的肾脏病理改变是肾小球前的小动脉（主要是入球小动脉和小叶间动脉）中层血管平滑肌细胞被结缔组织取代，还常有透明样物质在内膜下的蓄积（玻璃样变性）以及与小动脉病变相关的肾小球和间质血管出现缺血性改变、纤维化、硬化。恶性高血压引起的肾脏血管损害有两种改变：一是弓状动脉至入球小动脉血管壁的纤维素样坏死；另一种是弓状动脉至小叶间动脉肌内膜高度增厚，细胞外基质明显增加，细胞与基质多糖和假弹力纤维构成同心圆形结构，呈洋葱皮样改变，导致管腔狭窄及闭塞。
    三、CKD高血压的治疗
    降压治疗的目的是使高血压患者的血压达到目标水平，以减轻其对靶器官造成的损害。同时应综合干预患者可能存在的其他危险因素，如血脂异常、高血糖、肥胖与吸烟等，以最大限度地降低患者脑卒中、急性心肌梗死和肾脏疾病等并发症的发生和死亡的危险。
    坚持健康的生活方式和服用降压药是治疗高血压的主要方法，二者缺一不可。健康的生活方式是基础，合理用药是血压达标的关键。两者必须结合，才能有效控制高血压。
    （一）长期坚持健康的生活方式
    所有高血压患者，自始至终都要坚持健康的生活方式，主要包括合理膳食、控制体重、戒烟限酒、适量运动、心理平衡。
    合理膳食的重点是限制钠盐摄入、限制总热量和营养均衡。CKD患者多为盐敏感者，随氯化钠摄入增多而血压升高。还有临床证据表明，盐敏感患者对于生理范围内盐摄入的增加就会引起肾小球滤过分数和蛋白尿的增加。同时，盐摄入增加还会降低许多抗高血压药物的降压效应。因此，限制盐的摄入应成为降压药使用前的基础性措施，严格执行。对于高血压患者，可采用富钾低钠盐代替普通食盐，但对于伴有肾功能不全的患者应慎用，以防血钾升高。
    营养均衡需适量补充蛋白质、适量增加新鲜蔬菜和水果，对于CKD高血压患者需根据肾功能受损情况予优质低蛋白饮食，由于新鲜蔬菜和水果中含钾量较高，需注意高钾的风险。
    由于相关证据不足，近期的一些高血压指南，如JNC8、美国高血压协会\国际高血压协会联合颁布的社区高血压管理临床实践指南不建议糖尿病、冠心病、慢性肾脏病等患者采用更低的血压目标值（即<130/80 mm Hg），而推荐将<140/90 mm Hg作为所有成年高血压患者的降压治疗目标。但同时也指出，对于具体情况不同的患者采用个体化的目标值是合理的。如高龄患者可以适度放松对血压的控制（<150/90 mm Hg），而无并发症的年轻患者可以将血压控制在<130/80 mm Hg.一般患者用药后4——12周内达标，高龄、冠状动脉或双颈动脉严重狭窄及耐受性差的患者达标时间应适当延长。在强调血压达标的同时，要避免血压下降速度太快以至降得过低，以免引起心、脑、肾等重要脏器灌注不足而导致缺血事件。一般患者应经过4——12周的治疗使血压达标，老年患者、冠状动脉或双侧颈动脉严重狭窄及耐受性差的患者，达标时间应适当延长。
    （二）降压药物的选择
    有效降压是改善高血压患者临床预后的关键措施，降压治疗获益的主要机制是血压的降低，而与降压药物的种类关系不大，不同种类降压药物的临床获益是相似的，或仅有很小的差异；所有种类的降压药都有其特定的适应证和禁忌证，在特殊情况下要考虑某种类型的降压药物，因为该类型的降压药物在某种情况下效果更好或对特定类型的靶器官损害有益。与其他种类降压药物相比，ACEI和ARB能够更有效降低CKD高血压患者的肾脏终点事件发生率，故继续推荐CKD患者将这两类药物作为首选。对于存在其他合并症的高血压患者并没有做出优先选择降压药物的建议。
    降压药的用药原则是从小剂量开始，优先应用长效制剂，联合用药。患者的体质各有差异，高血压的发病机制不同，一类药物对部分患者有效，对另一部分患者也许并不适宜。因此，不能机械地照搬他人有效的药物治疗方案。应由医师根据患者的具体情况（如年龄、血压升高的类型与幅度、有无并发症等）量身定制适宜的降压方案。
    对于伴发肾脏疾病的高血压患者，肾功能恶化和高血压相互加剧，形成恶性循环，高血压往往较难控制，通常需联合应用2——3种降压药才能降压达标。早期优先考虑应用ACEI或ARB,尤其蛋白尿（白蛋白尿）明显者。血压不能有效控制者，加用钙拮抗剂或小剂量利尿剂；蛋白尿患者ACEI或ARB往往要用到较大剂量才能有效。肾功能严重障碍者（eGFR<30mL/min）时，要慎用或不用ACEI、ARB,可用钙拮抗剂、**（速尿）等，应用过程中药密切观察肾功能和血钾水平。ACEI和ARB联合使用并不能获得更大程度降压，不宜推荐。
    四、CKD顽固性高血压发生机制及用药选择
    顽固性高血压是指经生活方式改善和使用包括利尿剂在内的三类降压药物联合治疗，在药物剂量和治疗时间均足够的情况下，血压仍不能达标（收缩压<140 mm Hg,舒张压<90 mm Hg）的高血压。顽固性高血压在整体高血压人群中的检出率为5%——30%,而在高龄、肥胖、糖尿病、肾脏疾病和左心室肥厚者中多见。顽固性高血压与心血管和肾脏病事件的高风险密切相关。
    顽固性高血压可能是由于疾病本身复杂严重而顽固，也可能仅仅是表面假象，应注意甄别。后者的常见原因是患者不能坚持按照医师制定的方案进行治疗，这是高血压患者血压控制不达标的主要原因之一。然而，“血压控制不达标”也可能有如下原因：1. 诊室血压升高，而诊室外血压却正常；2. 血压测量袖带相对于臂围偏小，其对血管的挤压程度不够，使血压假性升高；3. 假性高血压：如动脉严重硬化（老年人更常见，尤其是严重动脉钙化的患者），这会阻碍肱动脉血管的闭合。因此，对于难治性高血压，首先要排除上述原因所致的“假性难治性高血压”.
    真实存在的顽固性高血压的可能原因如下：1. 不健康的生活方式，如肥胖或体重增加过多、酒精摄入过量（包括酗酒）、食盐摄入过量等；2. 长期服用引起血管收缩或水钠潴留的物质；3. 存在阻塞性睡眠呼吸暂停（通常但并不一定全部与肥胖相关），可能因夜间低通气激活化学感受器等，引起血管的持续收缩作用而使血压升高；4. 未发现的继发性高血压，如肾实质病变、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、糖尿病等。也可继发于其他少见疾病，包括主动脉缩窄、甲状旁腺功能亢进及颅内肿瘤等。
    对于顽固性高血压患者，需要常规进行动态血压监测，以明确是否真正存在顽固性高血压，同时还可以更好地定量血压升高的程度、判断治疗的效果等。
    研究表明，联合使用三种类型降压机制不同的药物，均能降低一部分顽固性高血压患者的血压。有研究发现，应用盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯，在低剂量（25——50 mg/d）时即可获益。服用依普利酮、α1受体拮抗剂多沙唑嗪或进一步增加利尿剂剂量也有益处。如果肾功能受损，可以选用袢利尿剂代替噻嗪类利尿剂或氯噻酮。因为顽固性高血压患者的血容量可能会增加，所以加用阿米洛利可能会增加噻嗪类利尿剂的作用，高钾血症患者更适合应用袢利尿剂，而eGFR明显下降的患者不建议应用。应用螺内酯或依普利酮后的血压降低可能得益于顽固性高血压患者血醛固酮水平的升高，其原因可能是因为应用RAAS阻断剂使早期醛固酮分泌逃逸，也可能是因为存在未被发现的原发性醛固酮增多症。
    顽固性高血压的治疗主要包括以下手段：
    1. 加强宣教，提高患者对高血压和控制血压重要性的认识，提高患者的依从性，必要时患者应及时住院详细检查潜在原因。
    2. 改变生活方式，包括减轻体重、限制食盐的摄入量、控制饮酒、改善睡眠，增加体力活动等。
    3. 治疗继发性高血压的原发疾病，如对应用药物难以控制且有肾动脉狭窄的患者，采取肾动脉血管成形术。
    4. 药物治疗，应予多药联合治疗方案，根据患者血压水平及是否合并靶器官损害和其他相关疾病，选择作用机制不同的降压药物进行合理组合。联合降压的原则为尽可能使用最低有效剂量，联用药物中选用能增大降压效应的药物，如三种或三种以上合用时噻嗪类利尿剂不可或缺，选用能够相互减少不良反应的降压药物联合使用，选择能起协同降压作用的药物联合使用。
    5. 终末期肾衰患者顽固性高血压必须及时进行充分的肾脏替代治疗。长期透析患者顽固性高血压，应仔细耐心地重新评估干体重，通过改变透析方式（如使用血液虑过透析、每日透析、高通量透析等），持续改善透析效果，以获得血压的良好控制。近年来部分顽固性高血压通过射频消融去肾神经治疗也可获得较好疗效，值得关注。

语*斋

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