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[专业资源] 儿童结核性脑膜炎诊断与治疗

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发表于 2014-11-2 19:55 | 显示全部楼层 |阅读模式

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儿童结核性脑膜炎诊断与治疗   万莉雅   天津儿童医院

    自从链霉素(sM)药物用于治疗结核病,以及随后新抗结核药物的相继问世,结核性脑膜炎(TBM)已成为可治之症。但是过去50年来,儿童TBM仍是一个最具灾难性的神经系统感染性疾病。原因包括:
    (1)从TBM出现症状至开始治疗是影响患儿预后的最关键因素,即强调早期诊断及时治疗。如能早期诊治,则95%患儿能够治愈,且多无后遗症。然而时至今日,由于早期患儿缺乏特异症状和体征,多被家长和医生忽略,早期诊断儿童TBM仍很困难。
    (2)目前所用的抗结核药物相对较少,且治疗TBM的疗程又长,更需一种以上药物长期配伍应用,故极易产生耐药和药物毒性反应。
    (3)近年来世界一些地区人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者不断增加,而HIV患者极易感染结核病,包括TBM,两者合并存在时,不但增加了TBM诊断的困难,更增加了TBM的治疗难度。HIV患者合并TBM时,脑脊液(CSF)中抗痨药物耐药性的发生率也增加,给TBM的治疗带来了更大困难。

    1 儿童TBM流行现状
    战争、饥饿、居住条件拥挤是传染病、特别是TBM发病的重要条件。我国近60年来从没发生过大规模战争,生活条件显著改善,儿童结核病和TBM的发病率显著下降。但从世界范围来看,结核病发生率仍很高,其中印度、中国、印度尼西亚、尼日利亚和南非是结核病高发国家。据估计2007年世界上约1370万例结核患者(206/10万),同年世界登记新增患者为927万,其中有137万(14%)HIV阳性患者,约130万结核患者死亡(20/10万)。我国结核病预防控制中心2010年在全国176个调查点进行调查,结果显示活动性、涂阳和菌阳肺结核患病率分别为459/10万、66/10万和119/10万,乡村及西部地区患病率高,虽然尚无儿童的近期结核病流行病学调查,但提示我国结核病疫情仍很严重。目前全世界TBM发病情况大部分地区缺乏精确统计,_些发达国家统计结核病总的发生率有所下降,但肺外结核包括TBM则有所增加。以德国为例,1996--2000年登记结核患者为26 302例,而肺外结核包括TBM占21.6%,主要见于妇女和15岁以下儿童,以及由非洲和亚洲的**者。法国2000年结核病1.55/100万,其中细菌培养阳性者为0.7/100万。法国国家咨询中心提供的91例TBM中,41例培养阳性,50例培养阴性。美国内地城市医疗中心在11.5年时间内有34例TBM CSF培养阳性,占1.5%。患病者均出生在美国,其中31例(91%)是黑种人,16例(47%)为HIV阳性。
    成人和儿童TBM发生过程和临床表现有很大不同,新生儿期肺结核极易发展为严重的TBM及粟粒型肺结核,病死率高。南非的研究结果显示,新生儿期TBM发生率为31.5/10万,10~14岁年长儿童则为0.7110万。同是南非,HIV儿童中患播散性肺结核者为6/25,而无HIV的儿童患播散性肺结核者为12/414(粟粒性结核9/11,TBMl0/13),且多发于3岁以下。耐多药结核病(2007年)估计全球约50万例,最常见于HIV阳性者。

    2 TBM发生机制及病理
    患儿吸人含有结核菌的飞沫,结核菌遂在肺泡巨噬细胞内生长和繁殖,2~4周内细菌进入血循环,在软脑膜下和脑室管膜下的脑膜表层形成小的结核肉芽肿(smallgrannlomas),称之为Rich病灶(Richfoci),这种小的Rich病灶为多发性,可以长时期存留。当机体处于不利状态下(通常是上感、麻疹等消弱了机体抗病能力),脑皮质的Rich病灶破裂,释放足够数量的结核菌进入蛛网膜下腔,诱发了脑膜的炎症反应。炎症渗出包含着白细胞(WBC)和蛋白,机体炎性反应以CSF中的WBC渗出来反应,这种反应与菌量和机体过敏程度有直接关系。菌量大、过敏程度高、年轻体壮者多急性发病;菌量小、过敏程度低则发病缓慢,可似颅内肿瘤。TBM炎症主要集中于颅底,弥漫性炎症侵及蛛网膜及蛛网膜下腔,脑膜炎症的特点是胶样纤维性炎症物积于颅底,脑小动脉血管炎,造成CSF循环受限,CSF量增加,脑水肿及脑积水。脑组织的改变包括炎性渗出、脑水肿、CSF循环阻塞、脑血管周边的炎症及其引起的脑动脉内膜炎和小神经胶质细胞反应[根据相关法规进行屏蔽]化,被称为周边性脑炎(bonder zone encephalitis)。显微镜下TBM的特点是形成上皮样肉芽肿,内含有朗格汉巨细
胞、淋巴细胞及干酪样坏死。炎性渗出主要位于大脑外侧裂、颅底、脑干和小脑,尤以视交叉、脑干和小脑最明显。脑血管的改变特点是血管、毛细血管炎症造成管腔狭窄、痉挛,甚至阻塞致脑组织形成栓塞。渗出炎症中的静脉形成不同程度的静脉炎。浓稠的炎性渗出物集聚于后颅凹、第四脑室开口处、中脑导水管等处,造成脑积水。

    3 TBM症状及体征
    TBM的最基本症状是头痛、呕吐、烦躁不安和精神及神志改变。但由于其病理复杂和诸多因素影响,这些症状在早期往往多不典型。多数病例起病缓慢,发病初期缺乏特异症状和体征。一般将结脑临床病程分为以下3期。
    早期:为一般非特异症状,如乏力、发热、食欲差、精神不振、易激怒、白天爱睡、夜间哭闹,有的患儿消化道症状明显,如呕吐、腹泻便秘等。以上症状早期常常误认为感冒或一般的肠道疾病,但当这些症状超过5~7 d时,应考
虑颅内感染性疾病,及早做腰穿脑脊液检查可帮助诊断。
    中期:上述一些症状加重,并出现脑及脑膜症状,如头疼、嗜睡、颈项强直、抽搐等。颅神经受损害的表现有斜视、眼睑下垂、瞳孔不等大、面瘫或肢体瘫。此期可以出现血管运动不稳定现象如面红或苍白等。早期抽搐多由于高热中毒和脑水肿引起。病情继续进展其抽搐原因也应考虑脑血管合并症(血管栓塞和梗塞)。一侧抽搐之后往往出现偏瘫,全身强烈抽搐之后常会出现去大脑强直,呼吸不规则或暂停。膝腱反射可亢进或减弱。患儿虽嗜睡但可有尖叫,**后多有反应。中期病程1--2周。
    晚期:病情进一步加重,出现昏迷、频抽、呼吸不规则或暂停。高热或体温不升,软瘫或去大脑强直。瞳孔扩大,两侧大小不等、对光反应消失。由于频繁呕吐和不能进食,多数患儿可有水及电解质紊乱,或混合性酸碱平衡失调。多伴低钠、低氯、低钾性代谢性碱中毒。此期患者还可有营养不良、极度消瘦等,如不积极治疗可于短期内死于惊厥、呼吸衰竭或合并严重肺部感染。存活患儿也多有神经系统后遗症。未经治疗的TBM,从发病到死亡病程为3~4周。
    事实上结脑的临床表现变化非常大,特别是不典型或经过不规则治疗的患者,早期诊断和识别不易,只有随时提高警惕,鉴别诊断时应想到本病的可能,才不致延误。

    4 TBM诊断
    早期诊断、早期治疗是降低病死率、提高治愈率及减少后遗症的关键。
    4.1  CSF检查TBM患儿CSF外观清或浑浊呈磨玻璃样,有时静置24 h可有薄膜形成,涂片抗酸染色易找到结核菌。WBC数轻--中度增高,多在500以下,淋巴细胞为主。但在急性期或恶化期可以中性白细胞为主,要注意与化脑相鉴别。一般1周左右转为淋巴细胞占优势。因此,当疑诊TBM时,要多次复查CSF,以提高诊断率。CSF中蛋白含量增高,过高时CSF变黄,多伴有椎管梗阻。CSF中糖和氯化物含量降低是TBM的典型改变,糖含量明显降低或持续降低均提示病情严重,预后不良。
    TBM时CSF异常最早出现的通常是WBC增高,然后是蛋白升高,糖和氯化物降低。但当WBC持续正常临床又疑似TBM时,要反复检测CSF,不要轻易放弃。我们曾收治1例女性患儿,6岁,发烧头痛、呕吐1周,神经系统查体无异常,脑CT正常,胸片示“右下肺炎”,PPD(-),CSF正常.支原体特异抗体1:32,予大环内酯类抗生素及对症治疗2周疗效不佳,并出现精神不振、性情异常等改变,克氏征、布氏征阳性,复查胸片示“可疑粟粒性肺结核”,再次查CSF示WBC、蛋白、氯化物均正常,糖降低(1.3 mmol/L)。加用抗结核药及降颅压治疗10 d后,头疼呕吐缓解。住院第3周复查CSF,糖1.8 mmol/L,WBC数仍正常,直至住院30 d第4次复查CSF,WBC 160/L,多核23/80,单核57/80,糖1.9 mmol/L,蛋白和氯化物基本正常,且CSF涂片找到抗酸杆菌,确诊为TBM。此例说明TBM患者CSF变化很大,有时需反复多次检查方能确诊。
    CSF结核菌培养阳性是诊断TBM的金标准,需要时间比较长,CSF涂片抗酸染色也可提供病原学诊断,且简便快捷,但二者阳性率均不尽如人意。涂片找结核菌要求CSF不少于5 mL,离心后做厚涂片,发现结核菌的机会可提高。
    4.2 影像学检查头颅CT可显示TBM特征性病变影像,特别是增强头CT,可见脑基底部渗出、脑膜增厚并有强化影像、脑水肿、脑室系统扩张或脑梗塞、脑结核瘤等。结核瘤显示环形增强的影像特点。MRI对TBM颅底病变和脑实质病变显示较脑cT更为清晰,对临床诊断更有价值。
    4.3 其他实验室检查  目前小儿结核病包括TBM的临床诊断,仍以PPD试验为有价值诊断。尤其PPD呈强阳性反应在zhJI,比成人TBM有更大的诊断价值,但PPD阴性不能排除TBM。
    虽然CSF或胃液涂片、培养阳性是诊断TBM的金标准,但临床实际操作中各地阳性率相差很大,除实验室综合实力外,还有诸多因素,如标本采集、保存、运送等环节以及患病个体的免疫状态等因素均不能保证,而使结果阴性。因此,国内外学者多年来一直在不断寻求更多的检测方法,包括免疫学检查,如CSF抗结核抗体检测、抗原检测);细胞因子测定,如肿瘤坏死因子(TNF-a)、可溶性肿瘤坏死因子受体(STNF-1)、白细胞介素(IL)-2R等;分子生物学检测(PCR技术)以及CSF生化检查,如腺苷脱氨酶(ADA)、乳酸脱氢酶(LDH)、溶菌酶(LZM)活性等。其中针对特异性T细胞的测定近年来进入我国临床。由于结核病是T细胞介导的细胞免疫,因此检测特异性T细胞可用于结核病或结核潜伏感染的诊断。原理是结核菌菌体有ESAT-6和CFPIO蛋白基因抗原,与接种的卡介苗及其他非结核分枝杆菌无交叉抗原性,其感染后的致敏特异性T细胞遇以上抗原后释放Y-干扰素(IFN),使细胞出现黑色斑点,可以观察T细胞所带黑点的数量作为诊断结核病的指标,又称酶联免疫斑点试验。我院自2011年应用该方法诊断结核病,显示有特异性高、敏感性强的特点。
    PCR技术应用于临床已有多年,多数PCR检测为单一基因目标的放大,往往会因缺乏靶基因导致假阴性结果,1个以上或多个靶基因的放大可得到更可靠的结果。最近印度学者Kusum等应用多价PCR(MPCR)快速诊断TBM取得较好效果。该研究应用3种不同基因特定的结核杆菌引物,即IS6110、蛋白b和MPB64,对经结核培养阳性确诊的TBM患者18例、临床符合TBM并且抗痨治疗有效,而培养阴性的疑似TBM患者92例及非TBM患者100例进行检测。结果显示,培养阳性组MPCR阳性率为94.4%,疑诊患者组MPCR阳性率为84.78%,对照组MPCR均为阴性,故特异性为100%。本文作者所在单位结核菌培养和涂片阳性率非常低,因此采用以上3种基因作为诊断TBM的方法,并认为MPB64在总体TBM组敏感性为86.63%,特异性为100%。110例确诊和疑诊TBM患者的MPCR、培养、涂片灵敏度分别为86.36%、16.36%和1.81%。MPCR也比单价monoplex PCR为佳,因此应用MPCR检测对诊断TBM更具优势。

    5 TBM治疗
    治疗关键是尽早,并要足够疗程。TBM治疗除积极抗痨外,对症和支持疗法对防止死亡和避免后遗症也至关重要。
    5.1  降低颅高压及消除脑水肿TBM死亡病例无论是早期还是经治疗后,绝大多数是因颅高压和(或)脑疝引起。TBM颅压增高持续时间长,波动大,一次颅压正常不代表已恢复正常,治疗也需较长时间,一般1--2个月,甚至更长。常用药物有甘露醇、速尿、甘油及醋氮酰胺等。甘露醇降颅压最好半小时内滴人,太快会诱发颅内出血,太慢则影响疗效。甘露醇给药后还可改善血脑微循环,对TBM患儿有利。速尿降颅压肯定而持久,无反跳现象,甚至疗效优于甘露醇,治疗中可与甘露醇交替使用。对于不能静脉给药者,可予口服甘油或醋氮酰胺,方便有效,醋氮酰胺可减少脑脊液的生成,对消除脑室周围的白质水肿尤佳。在使用醋氮酰胺过程中要进行血气分析,注意酸碱平衡。
    对顽固性颅压高患儿应用各种降颅压措施治疗无效者,可腰穿放脑脊液或侧脑室引流。
    5.2 高热和抽搐的处理TBM患儿的高热有时非常顽固,除退热药物的应用外可给予冰袋等物理降温,还可应用中药退热,我们常用生石膏汤对症降热,以生石膏100 g水煎至100 mL每日频服,疗效也很好。抽搐患者及早应用安定、水合氯醛或氯硝基安定。安定或氯硝基安定对呼吸无抑制,副反应少,比较安全。但应注意注射过快、用量过大时可引起发作性心动过缓、低血压及呼吸暂停。
    5.3 维持水、电解质平衡TBM患儿特别是晚期时,由于呕吐不能进食,会有营养不良和脱水需要输液,但患儿同时又多存在抗利尿激素分泌失调,引起稀释性低血钠和水储留,有脑水肿和颅高压,因此除有明显脱水和末梢循环不好时,应首先用脱水剂降颅压,然后再酌情补液。我们经验是使患儿处于轻度脱水为宜,一般婴儿补液80--100mL/(kg·d),3岁以上60~80 mL/(kg·d)。
    TBM所致的水电解质和酸碱紊乱临床类型比较复杂,需结合血生化、血气及临床症状加以分析做出正确判断。最常见的是低血钠、低血氯。如血钠不低于120 mmol/L,氯不低于80 mmol/L,不必处理,当钠低于120 mmol/L时,应在
限制水的同时补充高张盐水,否则会引起病情加重,出现昏迷甚至死亡。
    TBM的代谢性碱中毒是最为严重的电解质紊乱,而且难于纠正,说明病情严重预后不好,并不像一般认为的代碱不如代酸对人体危害性大,特别是当血气pH值>7.55时预示病情凶险。代碱常常由于频繁呕吐、不能进食引起,要积极解决这一问题来挽救患儿。我们曾收治一TBM患儿,频繁呕吐不能进食出现代碱,静脉纠正疗效不佳,及时请外科做肠造瘘,由瘘管内注入高热量混合奶,解决了由胃管内打奶再次呕吐的问题,既保证了热卡,改善了营养,又纠正了代碱,挽救了患儿生命。
    5.4 对脑血管炎的治疗TBM患儿可同时累及脑血管,出现脑小动脉痉挛及闭塞性内膜炎,动脉病变引致脑供血不足,出现神经损害和偏瘫、单瘫等症状,有时表现一时性晕厥、一时性上眼睑下垂和一时性肢体无力等,也有患儿经抗痨治疗症状有所改善后又出现脑缺血症状。当考虑有脑血管炎发生时,我们应用多巴胺和654-2静脉给药,每次10mg,每天1次,疗程1~2个月,可收到良好效果。
    5.5 抗结核药物治疗没有哪一种传染病像结核这样有多种抗痨药物可供选择使用,这就给医生们提出了药物配伍、病灶内有效杀菌浓度、药物毒副反应及耐药等诸多问题。目前抗痨药物分杀菌和抑菌药两组,INH、RFP、PZA、SM为杀菌药,PAS、EMB等为抑菌药。WHO推荐采用四种药物联合抗痨,即INH、RFP、PZA和EMB治疗2~3个月,然后以INH和RFP继续治疗6~8个月。我们治疗儿童TBM持更慎重态度,四药合用2~3个月后,继续INH、RFP用药10个月,重症患儿可疗程更长。鞘内注射给药目前应用比较少,但对常规给药久治不愈者,可以应用。一般参考脑脊液改变选择药物,比如白细胞计数高伴糖低者给SM每次25~50 mg或INH每次50 mg,给药前放脑脊液15~20 mL;白细胞计数高伴蛋白高者给INH+氟美松;以蛋白增高为主,白细胞和糖接近正常者,说明脑脊液循环梗阻明显,炎症不是主要症结,可给透明质酸酶每次1000--1500 mg,一般注射2--4次后脑脊液梗阻就有改善,疗程2--4周。
    我院曾对抗痨药物治疗总疗程满一年半的TBM患儿进行随访,无一例停药后病情复发。
    对于耐药的TBM患者,需要更多的抗核药物联合应用,或选择氟喹诺酮类、氨基糖苷类药物。HIV患者的TBM会发生免疫重建炎症综合征,严重威胁生命,如在抗痨同时加用抗逆转录病毒药物,有利于TBM治疗。
    5.6 激素的应用  目前对TBM治疗应用激素国内外学者均持认可态度,激素可抑制炎症各期,急性期可减轻过敏中毒反应,减少炎症渗出,减少纤维素和粘连,降低颅高压和减轻脑水肿,对过敏性脑血管炎有效,但对闭塞性动脉炎无效。我们认为,在结脑各期均应积极给予激素治疗。一般口服**1~2 mg/(kg·d),疗程6~8周,据病情可适当延长。急性期也可先用氟美松或甲基**静脉治疗1~2周后改为**口服。长期应用激素特别要注意其引起的各种副反应的发生。
发表于 2015-11-8 16:13 | 显示全部楼层
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