益生菌预防抗生素相关性腹泻，或事与愿违

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近日，来自弗吉尼亚州诺福克东佛吉尼亚医学院胃肠病科主任、医学教授David Johnson做客Medscape胃肠病学频道，详述了益生菌有益还是有害一题，现将其主要观点编译如下：
随着非处方药品越来越容易获得，益生菌的使用已大大增加。当患者在使用抗菌药物时，医生甚至常规推荐使用益生菌以预防抗生素相关的腹泻。我想要对这些做法喊停，并重新评估我们对这些患者做了些什么。
抗生素相关性腹泻并不少见。在接受抗菌药物治疗的患者中，其发生率为25%-30%，而使用羟氨苄青霉素/克拉维酸抗生素（阿莫西林）时更加常见。
抗生素相关的艰难梭菌感染并不少见，约占到抗生素相关性腹泻患者的1/3。艰难梭菌现已成为医院院内感染的一部分猖獗肆虐。从医院的角度而言，它是目前院内感染死亡的首要原因，因此对于住院患者艰难梭菌必在我们的监视范围之内。有什么措施可以预防么？
益生菌：获益还是伤害？
1、益生菌的使用明显增加；
2、常规推荐预防抗生素相关性腹泻
抗生素治疗患者25%-30%出现腹泻；
氨苄青霉素/克拉维酸抗生素（阿莫西林）治疗时更加常见
3、抗生素相关的艰难梭菌感染
艰难梭菌是院内感染死亡的首要原因。
益生菌预防腹泻的Meta分析
在2012年，JAMA和Annals of Internal Medicine发表了广为人知的一系列Meta分析。这些研究以及一篇cochrane综述提出：益生菌不但可以预防或者减少抗生素相关性腹泻，对避免艰难梭菌感染也可能有益。
上述结论依据的数据是什么？我们应当全部推荐益生菌么？洞悉真相并非易事，仔细分析近期Meta分析所纳入的研究，不难发现其中各个研究的样本量是相对较小的。
更进一步说，这些研究间存在着惊人的异质性。结果并没有其本该具有的特异性，因此将这些综合到一起的Meta分析至少会以异质性的形式导致研究对象偏倚。这些试验能够代表更大的人群么？在更大的前瞻性研究中，我们是否会得出相同的结果？
益生菌预防腹泻/艰难梭菌
1、益生菌似乎可以预防抗生素相关性腹泻和艰难梭菌感染
已发表的广为人知的Meta分析（JAMA，Annals of Internal Medcine）和cochrane综述；
2、但是单个研究规模小，且异质性大
大型随机试验也会得到相同的结果么？
PLACIDE研究
最近的一项来自英国、由威尔士和英格兰东北部组织的PLACIDE研究，囊括了5家医院，68个不同的内科和外科单元，纳入了超过1.7万例65岁以上患者。所有患者均为住院患者，并接受抗生素治疗。
符合纳入条件患者被随机分配，接受微生物制剂（也就是所谓的益生菌）或者一种相似的安慰剂。排除了入住加护病房、装有人工瓣膜、有炎症性肠病或艰难梭菌感染病史的患者。
该微生物制剂含有2株乳酸杆菌和2株双歧杆菌，疗程21天。随访时间为8周，失访率很低，每组仅有10例。收集的数据主要是腹泻事件、标准方法检测到的艰难梭菌，随后继续随访这些患者，以观察结局。
尽管研究的目的意在进行治疗，然而在益生菌组和安慰剂组间艰难梭菌感染或抗生素相关性腹泻的发生率没有显著差异。
有趣的是，益生菌治疗组肠胀气发生率增加，而艰难梭菌腹泻接受益生菌治疗的患者，胀气报告数增加了3倍。计算得到伤害系数为2.5，因此我们应当回到起点，重新思考益生菌治疗的意义。益生菌并没有减少艰难梭菌感染，而现在我们开始关注到这个本来认为有益的药物的副作用。
PLACIDE研究
1、5家医院，68个内外科单元
超过1.7万例65岁以上抗生素治疗患者；
2、微生物制剂（益生菌）与安慰剂对照
乳酸杆菌和双歧杆菌治疗21天；
3、随访8周：腹泻，艰难梭菌
益生菌组与安慰剂组没有差异；
增加胃肠胀气。
不要急于给予益生菌
现在我们当何去何从呢？
或许有人质疑这个研究观察了两种常见的益生菌（乳酸菌和双歧杆菌），但没有酵母菌，而在一项研究中酵母菌提示有益。然而即使是最新的对艰难梭菌的美国胃肠学会指南纳入的乳酸杆菌的研究，其结论也是没有足够的获益，仅有部分析因分析提示可能获益。
因此，乳酸杆菌并不推荐用于预防艰难梭菌。
现在，我们有了一项大型、安慰剂对照的临床试验，以1级证据的姿态提出服用益生菌对这些患者毫无益处，反而可能引起副作用，造成相对较低比例的伤害。虽然并不是最终的结论，我们已需要重新思考益生菌的使用。
尽管我们的目的是重塑健康，我们看到了菌群失调，我们打破了肠道的微生态环境，因此试图用我们认为有益的细菌重建这种平衡，但这或许不是正确答案。
然而正确的答案是什么并不清楚。当微生物群落发生改变的时候，碳水化合物、胆盐、复合糖的代谢均发生改变。让另一株细菌进入肠道是否获益目前尚不清楚。
不要急于给予益生菌
1、不推荐给予酵母菌；
2、新的研究证实无益，反而可能造成伤害；
3、益生菌造成生态失调
打破肠道微生物菌群；
4、改变微生物菌群影响代谢；
5、当处方抗生素时避免常规给予益生菌
益生菌：避免伤害
我想要假定益生菌可能有害，不要急于向运用抗生素的患者推荐益生菌。
我同样想提醒的是，不要给予ICU患者益生菌治疗，或者任何有体内有假体，尤其是血管内有假体的患者，因为有益生菌相关的真菌血症和细菌血症的报道，而医疗的首要原则是避免伤害。
一项即将发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究回顾性分析了超过1.2万例住院患者。其中大约800例患者在接受广谱抗生素治疗前因其他适应证使用了甲硝唑。研究者发现，接受甲硝唑治疗的患者其艰难梭菌感染下降了80%。这一点可以在前瞻性研究中来观察和验证。
当我们急于做好事的时候，让我们停下来，问问自己是否还造成了伤害。益生菌虽然看上去很有吸引力，对患者而言或许不是正确的选择。患者应当与他们的医生沟通，因为有时候这些“好细菌”可能也没那么好，甚至可能造成伤害。
期待有更多的前瞻性研究为我们带给我们更多的答案。
益生菌：避免伤害
1、避免ICU患者或体内有假体者使用益生菌；
2、有报道与益生菌相关的真菌血症和细菌血症；
3、甲硝唑将艰难梭菌感染下降80%；
4、益生菌虽具有吸引力，但并不是对所有的患者都必要；
即使是“好细菌”也可能造成伤害。