干扰素诱发自身免疫性血小板减少性紫癜1例

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患者女性，21岁，因"乙型肝炎表面抗原阳性15年余，牙龈出血1周余"于2012年10月9日收入院。15年前体检时发现HBsAg、HBeAz及抗一HBc阳性，当时肝功能正常，无明显不适，此后定期监测肝功能大致正常，未治疗。2年前(2010年5月)于我院复查肝功能异常：ALT 426.7 U／L，AST 325.5 U／L，乙型肝炎标志物为HBsAg、HBeAg及抗-HBc阳性(未查滴度)，HBV DNA 2.58×10 7拷贝／ml，诊断为"慢性乙型病毒性肝炎"，开始予拉米夫定100 mg每日一次联合聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN α-2a)135 μg每周一次皮下注射。
治疗3个月后复查HBV DNA<500拷贝／ml，肝功能正常，白细胞计数(WBC)3．53×109／L，血小板计数(PLT)106×109／L，HBsAg2403 COI，HBeAg 2.17 COI，之后每3～5个月复查一次，血常规监测稳定，WBC波动在(2.6～4.0)x 109／L之间，PLT波动在(70～99)×109／L之间。
肝功能正常，甲状腺功能检查均正常，自身抗体：抗核抗体：1：100；治疗20个月出现HBehg血清转换，HBsAg滴度进行性下降(2403 COl降至350 COI)，之后继续上述方案巩固治疗。在治疗到27个月时，患者无明显诱因出现牙龈出血，皮肤散在淤斑，未在意。来我院门诊复查血常规：WBC 4.23×109/L，PLT 9×109／L，肝功能正常，HBVDNA<20IU／ml，HBsAg 106.8 COl，为进一步治疗收入院。
流行病学史：父亲及爷爷为乙型肝炎患者，否认输血、外伤及其他传染病接触史。既往及个人史：既往体健，否认吸烟、饮酒史。无噻嗪类、非甾体类药物、雌激素、化疗药等药物服用史。入院查体：神志清、精神好，皮肤巩膜无黄染，左前臂多发针尖大小红色出血点，左肘部可见2个陈旧性青紫色瘀斑，直径约1cm×1 cm，肝脏阴性，蜘蛛痣阴性，双肺呼吸音清，未闻及干湿哕音，心律72次／min，律齐，未闻及病理性杂音。
腹平坦，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，Murphy征阴性，肝区叩痛阴性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。神经系统检查未见异常。实验室检查(2012-10-10)：(1)血常规：WBC 3．09×1护／L，中性粒细胞计数1．56×109／L，血红蛋白97 g／L，PLJT 8×109／L，网织红细胞百分比为0．64；凝血酶原活性为112％。(2)肝功能：ALT 23．2 U／L，AST 22 U／L，总胆红素7．7"mol／L，白蛋白43．39／L，胆碱酯酶9279U／L。
(3)自身抗体：抗核抗体>1：3200，抗SSA抗体(+)，AMA-M2(-)。(4)甲状腺特殊抗体：抗甲状腺球蛋白抗体54．51％，抗甲状腺微粒体抗体39．1％，促甲状腺受体抗体(-)。入院后高度怀疑是应用Peg-IFNα-2a所导致的严重血小板减少，故停用干扰素，拉米夫定100 1TIg每日一次维持抗病毒治疗。
骨髓穿刺结果提示骨髓稀释明显，粒系增生活跃，红系可见晚幼红细胞，未见巨核细胞及血小板。请血液科医生会诊考虑：(1)Peg-IFN α-2a诱发的自身免疫性血小板减少性紫癜可能性大。(2)无发热、肾脏损害、溶血等表现，除外血栓性血小板减少，可予输注血小板治疗。(3)骨髓稀释明显，参考意义不大，可再次行骨穿刺检查。输注血小板等对症处理第2日(2012-10-10)复测PLT为5×109／L，抗血小板抗体IgG为1：840。患者拒绝再次骨穿刺检查。
应用甲基强的松龙60mg／d，丙种球蛋白10g／d静脉滴注治疗，第3日PLT升至24×109／L，继续给予激素及丙种球蛋白治疗1周，复查PLT升至46×109／L，甲基强的松龙改为强的松龙(30mg／d)，2周后PLT升至正常(109×109／L)，停用丙种球蛋白，强的松龙逐渐减量，1个月后停用激素，之后复查PLT均在正常范围内，乙型肝炎免疫学标志物仍然维持HBeAg阴性，HBsAg抗原滴度106.8COl，HBV DNA未检测到(正常值：<20IU／ml)。
二、讨论
重组人干扰素是慢性乙型、丙型病毒性肝炎抗病毒治疗的有效药物，在IFNα应用过程中会产生一些不良反应，如流感样症状、一过性骨髓抑制、自身免疫性疾病等，多数患者均具有良好的耐受性。一过性骨髓抑制主要表现为粒细胞、血小板的下降，通常情况下，粒细胞下降更明显且多见。
依据发病机制不同，IFN α诱发的血小板减少主要分为三类：(1)一过性骨髓抑制：常见，血小板下降程度较轻(下降幅度10%～50％)，停药后可逆转；(2)自身免疫性血小板减少性紫癜(AITP)：少见，均为个案报道，可能与IFNα诱发血小板抗体的产生或者抑制了血小板生成素的合成有关，停用IFN α并给予激素、丙种球蛋白等对症处理后血小板可以恢复，预后好；(3)血栓性血小板减少性紫癜(TTP)：极少见，主要特征为发热、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、肾损害、不稳定神经系统症状。
IFN仅诱发血小板过度聚集在全身微血管内形成血小板血栓，输注血小板将会加重病情，预后极差；此患者慢性乙型肝炎诊断明确，在进入免疫清除期后给予Peg-IFN α-2a (135μg每周一次皮下注射)联合拉米夫定(100 mg／d)抗病毒治疗，20个月时获得HBeAg血清转换，依据慢性乙型肝炎防止指南，此类患者至少巩固6～12个月方可停药观察。
所以我们在获得完全应答后没有立即停药而是继续巩固治疗，并且在治疗的过程中发现表面抗原滴度呈进行性下降(2403 COl一106．8 C01)，多处文献刚报道，此类患者有可能获得表面抗原的清除，值得适当延长疗程获得表面抗原血清学转换。治疗期间每3～4个月复查血常规、肝功能、甲状腺功能、甲状腺素抗体、自身抗体、HBV标志物、HBV DNA、B超、AFP等检查，治疗到27个月时复查血小板严重减少，综合分析病史、查体结果，我们考虑Peg-IFN Ct一2a诱发的AITP可能性大。
主要依具有以下几点：(1)Peg-IFN α-2a是患者在血小板突然严重减少前使用的主要药物之一。(2)患者无病毒感染、无脾脏肿大、无急性肝炎、无妊娠、无服噻嗪类、非甾体类等药物史，这些病因均被排除。(3)在停用Peg-IFN α-2a仍应用拉米夫定维持治疗的过程中，给予激素、丙种球蛋白等对症处理短时间内血小板可以恢复。(4)抗血小板抗体阳性、抗核抗体滴度急剧上升(1：100-1：3200)，抗SSA抗体(+)。(5)无发热、肾损害、溶血性贫血、神经系统症状等表现，血栓性血小板减少性紫癜可以除外。(6)干扰素较高的累积量也可能是诱导AITP发生的一个风险因子。
到目前为止，只有极少数个案报道关于IFN 0c诱导产生严重血小板减少的病历，我们从Medline检索到关于IFN α治疗病毒性肝炎诱发严重血小板减少的病例报道共有28篇，其中诊断AITP的25篇(普通IFN α8篇和Peg-IFN 17篇)，诊断TTP的3篇。AITP患者的平均年龄为(46．26±12．8)岁；男性11例，女性14例；从使用IFNα到出现严重血小板减少的发病时间中位数为3.2个月(范围1～36个月)；其中24例为丙型肝炎患者，1例乙型肝炎患者。该年轻女性患者是慢性乙型肝炎，22岁，应用Peg-IFN α-2a 27个月出现AITP。
综上所述，干扰素诱导的AITP与年龄、性别无关、与使用干扰素的时间无关、与肝炎类型无关，而是与机体的特异性免疫反应有关。通常我们认为在ⅡN应用的早期(1～4周)会出现粒系细胞、血小板减少，如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109／L，PLT<50×109/L，应降低IFNα剂量或延长给药时间1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。
如中性粒细胞绝对计数≤0．75 X109／L，PLT<30×109／L，则应停药脚。IFN a治疗4周后粒系细胞、血小板相对稳定，所以我们在IFN α治疗早期会比较密切地监测血常规的变化，而后期监测时闻延长。极个别患者有可能出现严重血小板减少，容易造成疏忽。故通过本例报道我们希望能提醒大家：在IFN a治疗的全程中均应密切注意血常规的变化。在追求疗效的过程中，更要关注药物的安全性。

踏**痕

干扰素诱发自身免疫性血小板减少性紫癜很少见！