风湿病诊疗指南之银屑病关节炎

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　　银屑病关节炎
　　[概述]
　　银屑病关节炎（Psoriatic arthritis,PsA）是一种与银屑病相关的炎性关节病，具有银屑病皮疹并导致关节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍，部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊柱炎，病程迁延、易复发、晚期可有关节强直，导致残废。约75%PsA患者皮疹出现在关节炎之前，同时出现者约15%，皮疹出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为30-50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。在美国，PsA患病率为0.1%，银屑病患者约5%-7%发生关节炎。我国PsA患病率约为1.23‰。
　　[临床表现]
　　本病起病隐袭，约1/3呈急性发作，起病前常无诱因。
　　1.关节表现  关节症状多种多样，除四肢外周关节病变外，部分可累及脊柱。与类风湿关节炎相比，关节炎的缓解更常见、更快且更安全，但有时也可转成慢性关节炎及严重的残废。依据临床特点，关节炎分为五种类型，60%类型间可相互转化，合并存在。
　　(1)单关节炎或少关节炎型 占70%，以手，足远端或近端指（趾）间关节为主，膝、踝、髋、腕关节亦可受累,分布不对称,因伴发远端和近端指（趾）间关节滑膜炎和腱鞘炎,受损指（趾）可呈现典型的腊肠指（趾）---指（趾）炎,常伴有指（趾）甲病变。约1/3—1/2此型患者可演变为多关节炎类型。
　　(2)远端指间关节型  占5%-10%,病变累及远端指间关节,为典型的PsA,通常与银屑病指甲病变相关。
　　(3)残毁性关节型 约占5%,是PsA的严重类型,好发于20-30岁,受累指、掌、跖骨可有骨溶解,指节为望远镜式的套叠状,关节可强直,畸形.常伴发热和骶髂关节炎,皮肤病变严重。
　　(4)对称性多关节炎型  占15%,病变以近端指（趾）间关节为主,可累及远端指（趾）间关节及大关节如腕,肘,膝和踝关节等。
　　(5)脊柱病型  约5%,年龄大的男性多见,以脊柱和骶髂关节病变为主（常为单侧）,下背痛或胸壁痛等症状可缺如或很轻,脊柱炎表现为韧带骨赘形成,严重时可引起脊柱融合,骶髂关节模糊,关节间隙狭窄甚至融合,可影响颈椎导致寰椎和轴下不全脱位。
　　近来也有学者将PsA分为三种类型:①类似反应性关节炎伴起止点炎的单关节和少关节炎型②类似类风湿关节炎的对称性多关节炎型③类似强直性脊柱炎的以中轴关节病变为主(脊柱炎、骶髂关节炎和髋关节炎),伴有或不伴有周围关节病变的脊柱病型。
　　2.皮肤表现  皮肤银屑病变好发于头皮及四肢伸侧，尤其肘、膝部位，呈散在或泛发分布，要特别注意隐藏部位的皮损如头发、会阴、臀、脐等;表现为丘疹或斑块,园形或不规则形,表面有丰富的银白色鳞屑、去除鳞屑后为发亮的薄膜、除去薄膜可见点状出血(Auspitz征),该特征对银屑病具有诊断意义。存在银屑病是与其它炎性关节病的重要区别，35%的患者皮肤病变的严重性和关节炎症程度有相关性。
　　3.指（趾）甲表现  约80%PsA患者有指（趾）甲病变，而无关节炎的银屑病患者指甲病变仅占20%。有炎症的远端指间关节出现顶针样凹陷是PsA的特征性变化。其它表现有指甲脱离，甲下角化过度、增厚、横嵴及变色。
　　4.其它表现
　　(1)全身症状  少数有发热，体重减轻和贫血等
　　(2)系统性损害  7%-33%患者有眼部病变如结膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎和干燥性角膜炎等，<4%患者出现主动脉瓣关闭不全，常见于疾病晚期，另有心脏肥大和传导阻滞等；肺部可见上肺纤维化；胃肠道可有炎性肠病，罕见淀粉样变。
　　(3)起止点炎  足跟痛是起止点炎的表现。特别是在跟腱和跖腱膜附着部位的起止点病。
　　[诊断要点]
　　1.症状和体征
　　(1)皮肤表现  皮肤银屑病是PsA的重要诊断依据，皮损出现在关节炎后者诊断困难,细致的病史,银屑病家族史,儿童时代的滴状银屑病,检查隐蔽部位的银屑病(如头皮,脐或肛周)和特征性放射学表现（“笔帽状”）可提供重要线索,但应除外其它疾病和定期随访.
　　(2)指(趾)甲表现  顶针样凹陷(>20个),指甲脱离,变色,增厚,粗糙,横嵴和甲下过度角化等.  指(趾)甲病变是唯一的银屑病可能发展为PsA的临床表现.
　　(3)关节表现  累及一个或多个关节,以指关节,跖趾关节等手足小关节为主,远端指间关节最易受累,常呈不对称,关节僵硬,肿胀,压痛的功能障碍。
　　(4)脊柱表现  脊柱病变可有腰背痛和脊柱强直等症状。
　　2.辅助检查
　　(1)实验室检查  本病无特异性实验室检查，病情活动时血沉加快，C反应蛋白增加，IgA、IgE增高,补体水平增高等;滑液呈非特异性反应,白细胞轻度增加,以中性粒细胞为主;类风湿因子阴性,5%-16%患者出现低滴度的类风湿因子；2%-16%患者抗核抗体低滴度阳性; 约半数患者HLAB27阳性,且与骶髂关节和脊柱受累显著相关。
　　(2)影像学检查
　　①周围关节炎  骨质有破坏和增生表现。手和足的小关节呈骨性强直，指间关节破坏伴关节间隙增宽，末节指骨茎突的骨性增生及末节指骨吸收，近端指骨变尖和远端指骨骨性增生的兼有改变，造成“带帽铅笔”样畸形。受累指间关节间隙变窄，融合，强直和畸形。长骨骨干绒毛状骨膜炎。
　　②中轴关节炎  多表现为单侧骶髂关节炎，关节间隙模糊，变窄，融合。椎间隙变窄，强直，不对称性韧带骨赘形成，椎旁骨化，特点是相邻椎体的中部之间的韧带骨化形成骨桥，呈不对称分布。
　　3．诊断依据
　　银屑病人有炎性关节炎表现即可诊断PsA。因部分PsA患者银屑病变出现在关节炎后,此类患者的诊断较困难,应注意临床和放射学线索,如银屑病家族史,寻找隐蔽部位的银屑病变,注意受累关节部位,有无脊柱关节病等但在作出诊断前应并排除其它疾病.
　　[鉴别诊断]
　　1.类风湿关节炎  二者均有小关节炎,但PsA有银屑病皮损和特殊指甲病变, 指(趾)炎,起止点炎,侵犯远端指间关节,类风湿因子常为阴性,特殊的X表现如笔帽样改变,部分患者有脊柱和骶髂关节病变,而类风湿关节炎多为对称性小关节炎,以近端指间关节和掌指关节,腕关节受累常见,可有皮下结节,类风湿因子阳性,X线以关节侵蚀性改变为主.
　　2.强直性脊柱炎  侵犯脊柱的PsA，脊柱和骶髂关节病变不对称,可为”跳跃”式病变,发病常在年龄大的男性,症状较轻,有银屑病皮损和指甲改变,而强直性脊柱炎发病年龄较轻,无皮肤,指甲病变,脊柱,骶髂关节病变常为对称性.
　　3.骨性关节炎  对于仅有远端指间关节受累的PsA需与骨性关节炎相鉴别。骨性关节炎无银屑病皮损和指甲病变,可有赫伯登（Heberden）结节,布夏尔（Bouchard）结节,无PsA的典型X线改变,发病年龄多为50岁以上老年人.
　　[治疗方案及原则]
　　PsA治疗目的在于缓解疼痛和延缓关节破坏,和控制皮肤损害,因人而异制定治疗方案。
　　1.一般治疗  适当休息，避免过度疲劳和关节损伤，注意关节功能锻炼，忌烟、酒和**性食物应避免。
　　2.药物治疗 药物选择除抗疟药尚有争议外，其他与类风湿关节炎治疗相似。
　　(1)非甾类抗炎药（NSAIDs）  适用于轻，中度活动性关节炎者，具有抗炎、止痛、退热和消肿作用，但对皮损和关节破坏无效。治疗剂量应个体化；只有在一种NSAIDs足量使用1-2周无效后才更改为另一种；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，因疗效不叠加，而不良反应增多；老年人宜选用半衰期短的NSAIDs药物，对有溃疡病史的患者，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。NSAIDs的不良反应主要有胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可以引起外周血细胞减少，凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功能损害，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘）以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。常用NSAIDs同类风湿关节炎。见（表1）
　　表1 治疗银屑病关节炎的常用NSAIDs
　　分类英文半衰期（小时）每日总剂量（mg）每次剂量（mg）次/日
　　丙酸衍生物
　　布洛芬ibuprofen21200-3200400-6003-4
　　萘普生naproxen14500-1000250-5002
　　洛索洛芬 loxoprofen1.2180603
　　丙酰酸衍生物
　　双氯芬酸diclofenac275-15025-503-4
　　吲哚酰酸类
　　吲哚美辛indometacin3-1175253
　　舒林酸sulindac184002002
　　阿西美辛acemetacin390-18030-603
　　吡喃羧酸类
　　依托度酸etodolac8.3400-1000400-10001
　　非酸性类
　　萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2
　　昔康类
　　炎痛昔康piroxicam30-8620201
　　烯醇酸类
　　美洛昔康meloxicam20157.5-151
　　磺酰苯胺
　　尼美舒利nimesulide2-5400100-2002
　　昔布类
　　塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2
　　罗非昔布rofecoxib 1712.5-2512.5-251
　　（2）慢作用抗风湿药（DM**s）  防止病情恶化及延缓关节组织的破坏。如单用一种DM**s无效时也可联合用药，如甲氨蝶呤作为基本药物，加柳氮磺吡啶。
　　①甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）  对皮损和关节炎均有效，可作为首选药。可口服，肌注和静注，开始10mg每周一次，如无不良反应、症状加重者可逐渐增加剂量至15-25mg每周一次，待病情控制后逐渐减量，维持量5-10mg每周一次。常见不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间应定期查血常规和肝功能。
　　②柳氮磺吡啶（Sulfasalazine,SSZ） 对外周关节炎有效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250-500mg开始，之后每周增加500mg，直至2.0g，如疗效不明显可增至每日3.0g，主要不良反应有恶心、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性**减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。
　　③金诺芬（auranofin） 对四肢关节炎有效，初始剂量3mg/日，2周后增至6mg/日。常见不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其它有肝、肾损伤，白细胞减少，嗜酸细胞增多，血小板减少和全血细胞减少，再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血、尿常规及肝肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。
　　④青霉胺（D-penicillamine） 250-500mg/日，口服见效后可逐渐减至维持量250mg/日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害（包括蛋白尿、血尿、肾病综合征）和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其它不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血，尿常规和肝肾功能。
　　⑤硫唑嘌呤（Azathioprine,AZA）  对皮损也有效，常用剂量1-2mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量50mg/日。不良反应有脱发、皮疹、骨髓抑制（包括白细胞减少、血小板减少、贫血）、胃肠反应有恶心、呕吐、可有肝损害、胰腺炎，对**、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。
　　⑥环孢素(Cyclosporin,Cs)  美国FDA已通过将其用于重症银屑病治疗,对皮肤和关节型银屑病有效,FDA认为一年内维持治疗,更长期使用对银屑病是禁止的。常用量3-5mg/公斤/日维持量是2-3mg/公斤/日.Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规，血肌酐和血压等。
　　⑦来氟米特（Leflunomide,LEF）  用于中、重度病人，20mg/日，主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，因有致畸作用，故孕妇禁服。服药期间应定期查血常规和肝功能。
　　⑧抗疟药（antimalarials）    抗疟药的应用有争议，有报道称31%使用抗疟药后的2~3周，银屑病突然复发或加重原有皮损，并有可能引起剥脱性皮炎。发生此种皮损的几率在羟氯喹为19%，氯喹相对少见。但也有应用抗疟药治疗PsA有效的报道。通常剂量是：羟氯喹200mg/日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心脏损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心律缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其它不良反应有头晕、头痛、皮疹、瘙痒和耳鸣等。
　　（3）依曲替酯  属芳香维甲酸类。开始0.75-1mg/公斤/日，分二次口服。病情缓解后逐渐减量，疗程4-8周，肝肾功能不正常及血脂过高，孕妇、哺乳期妇女禁用。由于该药有潜在致畸性和体内长期滞留，所以患者在服药期间和停药后至少一年不应怀孕。用药期间注意肝功能及血脂等。长期使用可使脊柱韧带钙化，因此中轴病变应避免使用。
　　（4）糖皮质激素  用于病情严重和一般药物治疗不能控制者。因不良反应多，突然停用可诱发严重的银屑病类型和疾病复发，因此一般不宜选用，更不应长期使用。但也有学者认为小剂量糖皮质激素可缓解患者症状，可作为DM**s起效前的“桥梁”作用。
　　（5）植物药制剂（雷公藤）  雷公藤多甙  30-60mg/日，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致**生成减少，男性不育和女性闭经。雷公藤还可引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞和血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头痛、失眠等。
　　（6）局部用药
　　①关节腔注射长效皮质激素类药物在急性单关节或少关节炎型可考虑用，但不应反复使用，一年内不宜超过3次，同时避开皮损处，过多的关节腔穿刺除了易并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。
　　②银屑病皮损局部用药  依据皮损类型、病情等不同而选用不同药物。如外用糖皮质激素一般用于轻、中度银屑病，可每日、隔日或每周1-2次使用，使用不当或滥用尤其是大剂量情况下可导致皮肤松弛、变薄和萎缩。焦油类制剂易污染衣物、有异味，一般可在睡眠时服用，除引起皮肤激惹现象，很少有其它不良反应。蒽林对轻，中度银屑病有效，但使用不便及其不良反应限制其广泛应用。外用维生素D3、钙泊三醇用于中度银屑病治疗，有一定副作用，但无污染和异味，不推荐用于面部和生殖器皮肤及妊娠期妇女和儿童。水杨酸制剂通常用于糖皮质激素、蒽林或煤焦油制剂的联合治疗以提高这些药物的效果。Tazarotene(Tazorac)用于治疗银屑病的外用视黄醛或维生素A衍生物，最明显不良反应是使皮肤变为亮红色，常使人误认为病情恶化，一般不用于皮肤皱褶处如腹股沟和眼睛周围。其它有黑馏油软膏，喜树酊溶液等。
　　3 物理疗法
　　①封闭治疗  在使用外用激素或湿化皮肤后将一层不透气，不透水的贴膏覆盖于患处。多用于顽固的，局限的银屑病皮损处和头皮银屑病，不用于范围广泛的皮损。
　　②湿化治疗  保持皮肤湿润能减少感染和瘙痒发生率，使皮肤更柔韧并增加防御性。
　　③水浴  有人发现用煤焦油溶液，麦片油，EPSOM盐或死海盐浸浴也能帮助清除皮疹和缓解瘙痒，一般在浸浴至少15分钟后立即用油剂湿化皮肤。
　　④光化学疗法  补骨脂素和长波紫外线（PUVA）疗法对皮肤的病变疗效显著，对周围关节也有效，但对受累的脊柱无效。对1/3的银屑病患者有效甚至能达到长期缓解。但因其副作用，一般只用于中到重度银屑病患者或其它治疗无效的患者，且只能在医院内进行。不良反应有恶心、头痛、眩晕、皮肤瘙痒和发红。长期副作用有皮肤老化，表现为皮肤的干皱和桔皮样变。接受PUVA治疗的患者在治疗时和治疗后12-24小时戴护目镜保护眼睛。多次治疗的患者患皮肤癌几率增高。
　　4 外科治疗  外科手术治疗如关节成形术等用于已出现关节畸形伴功能障碍的患者。
　　[预后]
　　一般病程良好，只有少数患者(<5%)有关节破坏和畸形。家族银屑病史，20岁前发病，HLA-DR3或DR4阳性、侵蚀性或多关节病变、以及广泛皮肤病变预后较差。

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