风湿病概论及研究进展

夕*多

　　风湿病是一种常见病、多发病。随着人口的老龄化，该类疾病的患病人数明显增多。免疫学、分子生物学的发展为该学科的发展提供了重要的研究手段。现代风湿病学在疾病谱的划分及涵盖范围方面有了很大的改变；在风湿病的发病机制方面已从病原体、免疫学研究逐步深入至分子发病机制的研究；近年来临床诊断手段逐步趋于稳定，一些新的免疫学、分子生物学诊断方法也已在临床使用；治疗概念上已有很大的转变，糖皮质激素在临床上的使用更加慎重，一些新的治疗药物展露头角；随着总体上对该类疾病的认识不断深入，治疗方法的不断改进，该类疾病的预后已有很大改观，但是为从根本上治疗这些疾病，还需在发病机制上不断研究，以期实现确切的病因治疗。

　　1．风湿病的概念和分类――风湿病的概念已经超过你的想象

　　风湿病一词最早见于公元前400年《希波格拉底全集》中《人体解剖》一书。风湿病一词的原文“Rheuma”是流动的意思，认为风湿病是一种冷湿的液体，自脑部流至关节腔或其他部位而引起的疼痛性疾病。在医学长期发展的过程中，人们对风湿病的认识已发生了巨大的变化，风湿病学的内容不断扩展，而风湿病一词却沿用至今。在风湿病学科发展过程中，曾经采用过多个名称，如：胶原病、结缔组织病、自身免疫性疾病、风湿病等，它们抑或根据病理命名、抑或根据发病机制命名，而目前“风湿病”一词已被广泛采用，用于概括此类疾病。“凡是累及骨骼、肌肉及其附件和软组织的疾病均属于风湿病”。包括各种原因引起的关节、肌肉、肌腱、骨骼、血管的炎症、疼痛和功能障碍。

　　目前，风湿病可分为10大类100余种。

　　（1）弥漫性结缔组织病：类风湿（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性肌炎、皮肌炎（PM/DM）、硬皮病、干燥综合征（SS）、血管炎等。

　　（2）伴有脊柱炎的关节炎：强直性脊柱炎（AS）、Reiter综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎等。

　　（3）变应性关节炎：骨关节炎。

　　（4）与感染有关的关节炎：

　　直接相关：细菌、病毒、真菌、寄生虫

　　间接引起：反应性关节炎

　　（5）代谢性和内分泌疾病伴发的风湿病状态：痛风、假性痛风、淀粉样变。

　　（6）肿瘤：滑膜瘤、骨软骨瘤。

　　（7）神经性疾病：神经病变性关节炎、腕管综合征、椎管狭窄等。

　　（8）伴有关节表现的骨、骨膜和软骨病变。

　　（9）非关节性风湿病：包括纤维织炎、肌腱炎、筋膜炎。

　　（10）各种各样的其他风湿症：结节病、结节性红斑。

　　由上述分类可见，风湿病涉及面非常广，以前传统上划归皮肤科、骨科、内分泌科的多种疾病，现在均已划为风湿病的范畴。目前，国内RA的患病率为0.3%～0.5%，初步研究证明骨关节炎在不同年龄组中的患病率更高达10%～60％，而且随着老龄社会的到来，骨关节炎、骨质疏松症的患者将越来越多。因此，如果说“我国有一亿以上人群患有风湿病”实不为过。风湿病已经成为本世纪最常见，并且严重影响患者生活质量、工作能力的疾病之一。

　　2．风湿病的发病机制――迄今为止尚不完全明了

　　风湿病的病因尚不完全明了。近年在发病机制上的研究已经取得很大进展。

　　（1）遗传因素：尽管风湿病不是传统意义上的遗传性疾病，但是遗传因素在风湿病发病中的作用已经较为肯定。在临床上，某些风湿病有明显的家族聚集性、单卵孪生子共患某种风湿病概率增高均提示该类疾病的遗传背景。在类风湿患者中，HLA-DR4基因阳性率达60％～70％，而正常人群中仅25％～30％阳性；强直性脊柱炎患者中HLA-B27阳性率高达90％～95％，而正常人群中阳性率仅为4％～8％。因此认为HLA-B27与强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节病（SpA）密切相关。以前认为HLA-B27可能是易感基因，也可能是与其他致病基因连锁不平衡而在SpA患者中阳性率增高，但近年在HLA-B27转基因研究中发现，大鼠在接受了HLA-B27基因后所表现的脊柱关节病以及全身表现与人类SpA酷似，这更支持HLA-B27与SpA的直接相关。但是HLA-B27阳性患者中，仅有2％发生SpA，而在AS患者中，亦有10％患者为HLA-B27阴性，因此认为HLA-B27并非直接致病因素。

　　（2）感染因素：目前认为，很多风湿性疾病与先期的感染有密切关系。肠道和泌尿道感染后引起的赖特综合征，福氏志贺杆菌、沙门菌属、耶而森菌和幽门螺杆菌感染引起的反应性关节炎，以及肠道肺炎克雷白杆菌感染与AS相关都支持这一观点。国内研究发现，肺炎克雷白杆菌表面固氮酶第188～193位的6个氨基酸多肽结构与HLA-B27超变区72～77位6个氨基酸多肽相同，提示微生物表达的抗原与B27抗原相似，微生物抗原被视为异物引起剧烈免疫反应，但同时与自身组织发生交叉反应而引起发病。这一学说称为“分子模拟机制”。其他一些学说认为HLA-B27可能是病原体抗原的受体，与抗原结合后递呈给T细胞而导致发病。

　　（3）激素水平：很多风湿病的发病与性别有显著关系，SLE多见于青年女性；女性类风湿患者在怀孕后关节症状可缓解，生产后关节症状可再次加重，提示雌激素促进类风湿发生，而孕激素则可能减轻病情。

　　3．风湿病的临床诊断方法――内科、骨科的结合

　　详细的病史询问是风湿病诊断的基础，发病年龄对于疾病的诊断具有重要意义。如：强直性脊柱炎的发病多在16～30岁之间，如果患者骨关节症状出现在中年以后，则不支持强直性脊柱炎的诊断。除了详细询问患者全身症状外，应特别注意与骨、关节有关的症状。如：有无疼痛、疼痛持续时间、有无晨僵等。

　　在体检时，应特别注意骨关节、皮肤、粘膜、眼部、肺部的体征，并进行有关的功能试验。

　　实验室检查对于风湿病诊断具有非常重要的价值。除血、尿检查等常规试验外，关节液检查、血液免疫学检查具有诊断性意义。但在诊断过程中应注意对不同检测项目进行综合分析，应该密切结合临床，避免单凭一项检查而诊断一种疾病的做法。

　　在风湿病临床工作中采用的标准大多为“分类标准”（classification criteria），而非“诊断标准”（diagnostic standard）。两者的区别在于：符合“诊断标准”者就可以诊断为某种疾病，而符合分类标准者，可以是某种疾病，但并不一定要诊断为某种疾病。如：某患者的临床表现既符合SLE的分类标准又符合类风湿的分类标准，在临床工作中一般较少诊断该患者同时患有这两种疾病，如果用某种疾病能够解释患者的临床症状和体征，则诊断为一种疾病。仅在不能用一种疾病来解释患者的症状、体征时才考虑两种疾病并存的重叠综合征。

　　4．风湿病的实验室检查――一个热门的话题

　　风湿病的实验室检查是临床和基础研究者关注的热点，尤其是免疫学检查，近年来有了很大的发展，方法日趋成熟，并逐步向规范化发展。

　　（1）抗核抗体检测：抗核抗体是诊断风湿病尤其是SLE重要的实验室指标，目前采用的方法多种多样，但以间接免疫荧光法为公认较好的筛检试验。在SLE的分类标准中，亦以此作为标准的检测方法。以前多采用鼠肝细胞作为检测的底物（抗原），现在多采用HEp-2细胞作为检测底物。HEp-2细胞是人喉癌上皮传代细胞。由于是肿瘤细胞，具有核大而清晰，分裂相多见的特点，使间接免疫荧光检测时更易判断结果，而且可以结合分裂期、分裂间期的核型特点推测存在哪一种自身抗体。抗核抗体是一大类物质，其中品种繁多，抗原涉及细胞的所有组成成分，以前抗核抗体的概念多指抗细胞核成分的抗体，实际上有些抗原成分可以通过核膜而分布于核的内外，因此，现在临床上抗核抗体的概念已经有所改变，有些抗细胞浆中抗原的抗体也统称为抗核抗体。

　　HEp-2细胞间接免疫荧光检测的核型有以下几种：

　　周边型：分裂间期细胞核在均一的荧光背景上，周边荧光增强如环状，分裂相细胞的染色体区出现明亮均匀的荧光。主要为抗双链DNA（ds-DNA）抗体或脱氧核糖[根据相关法规进行屏蔽]白。高滴度周边型核荧光多见于SLE。

　　均质型：分裂间期核呈均匀明亮的荧光，分裂期细胞的染色体区也表现为明亮均匀的荧光。主要为抗DNP抗体或抗组蛋白抗体。该种核型可见于SLE、药物性狼疮、JRA等。

　　颗粒型：分裂间期核内荧光呈斑点型，如蜂窝，核仁区无荧光，分裂期细胞的染色体区无荧光，但染色体区外可见浅荧光，又称粗颗粒型。另一种颗粒型荧光表现为分裂间期在核内模糊浅荧光的基础上，存在大量增强的点状荧光，偶有细胞浆内也可出现相似的荧光，分裂期细胞的染色体区无荧光，又称细颗粒型。颗粒型荧光主要为抗ENA抗体。见于多种风湿性疾病。

　　核仁型：分裂间期核仁区出现团块状或颗粒状荧光，一般3～8块，如梅花状，分裂期细胞染色体区无荧光。该型主要为抗RNA聚合酶－1抗体、抗核仁小分子RNA（Th抗原）抗体、抗PM-Scl抗体等组成，多见于硬皮病、皮肌炎及类风湿等。

　　着丝点型：分裂间期核内出现疏松的细颗粒荧光，分裂间期染色体区出现密集的颗粒状荧光，排列呈线状。见于硬皮病，尤其是CREST综合征。

　　SLE患者HEp-2 ANA阳性率比较

　　滴度百分比%

　　1:201.0

　　1:400

　　1:80< 8.1

　　1:1609.2

　　1:3207.2

　　1:64023.7

　　1:128027.1

　　1:256013.4

　　1:51207.2

　　阴性3.1

　　（2）双链DNA测定

　　方法：ELISA  CL-IIF (短膜虫)  放免法（Farr法） 金标法

　　各种方法的异同点

　　（3）ENA （extractable nuclear antigen）

　　免疫印迹法：原理、结果判断    欧蒙euro-assay, immunal dot

　　免疫双扩散，对流免疫电泳

　　（4）抗心磷脂抗体 IgG  Ig A  IgM    抗磷脂综合征

　　（5）类风湿因子测定

　　乳胶凝集试验（必须有滴度）, 免疫比浊法

　　ELISA法： IgG-RF   IgA-RF    IgM-RF

　　（6）类风湿早期诊断指标

　　类风湿因子滴度与诊断意义

　　滴度特异性敏感性

　　1:3272.4361.93

　　1:6480.2551.38

　　1:12890.5332.57

　　1:25694.6515.60

　　抗原来源

　　RA33Hella细胞

　　Sa胎盘

　　角蛋白鼠食道

　　核周因子口腔粘膜

　　类风湿因子变性Ig

　　各种检测方法敏感性、特异性

　　项目敏感性%特异性%

　　APF48.6791.57

　　AKA46.9587.45

　　抗Sa36.6891.55

　　抗Ra33/3637.7489.76

　　RF61.9372.43

　　上述4个以上抗体 ＋  100％    3个 ＋   99.6%

　　2个        ＋   95%     1个 ＋   69％

　　在诊断未明的关节痛、关节炎患者中

　　3个以上抗体（＋） 几乎可以说100％将要发展成RA

　　2个以上抗体（＋） 可能性较大

　　1个抗体 （＋） 判断把握度小

　　Sa抗体(＋)、RA33/36抗体（＋）者临床预后差

　　多个抗体联合检测对RA的诊断价值

　　1个以上2个以上3个以上4个以上

　　RA   nonRA   nonRA   nonRA   non

　　＋159    85104    14 39    1  3     0

　　－ 33   180 88   251 153   264189   265

　　敏感性  82．81  54．17  24．49   2．55

　　特异性  67．92  91．32  99．62   100

　　5．风湿病的治疗――药物更新换代，新的治疗方法问世

　　近年来，风湿病的药物治疗进展主要体现为以下几方面：

　　（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）不断更新。自从拜耳公司在100年前发现了阿司匹林后，NSAIDs类药物一直得到临床医生及药学家的重视，目前仍是应用最广泛的抗风湿药物。近年来NSAIDs药物逐步向选择性（preferential）或特异性（specific）COX-2抑制剂方向发展。该类制剂可以选择性地或特异性地抑制COX-2,从而减少此类药物对胃肠道和肾脏的不良反应。尽管NSAIDs类药物对于缓解疼痛、控制症状有立竿见影的疗效，但对于大多数风湿病，此类药物并不能减缓或阻止疾病的发展。

　　（2）慢作用药物（SA**s）：此类药物也称改善病情药（DM**s）。该类的药物大多为一些老药，以前用于风湿病以外的一些疾病的治疗。常用的药物有：抗疟药（氯喹、羟氯喹）、柳氮磺吡啶（SASP）、金制剂、青霉胺等，此类药物抗风湿作用机制尚不明确，但临床使用证实，该类药物疗效较为确切。但该类药物的共同特点是起效较慢，且需较长时间服用，并有不同程度的毒副作用。

　　（3）免疫抑制剂：甲氨蝶呤（MTX）、CTX、AZA等，严格地讲，该类药物也是慢作用药物，因其作用机制明确，故归为此类。MTX为近年国内外治疗类风湿的首选药物之一，CTX在狼疮性肾炎中的得以广泛地使用。

　　（4）糖皮质激素：以前糖皮质激素在风湿性疾病中使用非常广泛，但近年来，由于人们对风湿病治疗概念的更新，使该类药物的使用适应证更加严格，大剂量、冲击剂量的使用更为谨慎。目前除少数内脏器官累及或常规药物无效者外，类风湿患者已很少采用糖皮质激素进行治疗。但在系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎等疾病中，此类药物仍具有不可替代的作用。

　　（5）生物制剂：是近年来国内外研究的热门课题，并已在临床中试用，目前还没有成熟的经验。常用的制剂有：白介素－1受体抗体、抗CD-4单克隆抗体、肿瘤坏死因子（TNF）受体等。其作用机制主要是针对风湿病发病过程中的某些致炎的细胞因子或成分，或调节免疫细胞的活性。近年来，T细胞疫苗的研究逐步深入，在多发性硬化的治疗中已经取得了令人鼓舞的疗效，相信不久T细胞疫苗也将试用于类风湿关节炎患者的治疗。

　　（6）移植疗法：国外已采用干细胞移植、异体白细胞皮下移植等方法治疗类风湿，还有待积累临床经验。

　　（7）其他风湿病治疗药物：抗痛风的苯溴马龙（痛风利仙）已在临床上广泛使用，其作用机制不同于别嘌呤醇。为促进肾小管排泄尿酸的药物。硫酸葡萄糖胺（维骨力）已在骨关节炎患者中使用，副作用小的雌性激素以及不同结构、组成的钙制剂成为骨质疏松症治疗的热门话题。

　　风湿病治疗的进展不仅仅局限于治疗药物上的发展，而且在治疗方案、治疗策略上也有很大的改变。以前，类风湿的治疗多采用金字塔治疗方案，目前以逐步被下台阶治疗方案、锯齿型治疗方案所取代。

　　6．风湿病学的展望――未开垦的处女地，学科发展前景广阔

　　风湿病学科在国内是一门非常年轻的学科，全国风湿病学会成立也仅15年的历史，国内有影响的风湿病学专著不多，对各种风湿性疾病的认识还不深入，治疗效果也有待进一步提高，国外尽管起步远早于中国，但同其他兄弟学科相比，可称为新兴的学科。最根本的是，风湿病同高血压、消化性溃疡、糖尿病一样是一种临床常见病，随着人们生活水平的提高、老年社会的到来，风湿性疾病将成为本世纪严重影响人们健康的疾病。有学者预测，人类基因组计划、免疫学、分子生物学应用将成为本世纪医学科学发展的三大支柱，人类基因组研究的深入将有助于解开风湿病发病之谜，免疫学研究的发展，将会为风湿性疾病的诊断、治疗、随访、药物疗效检测提供方法上的支持，分子生物学技术在风湿病学科上的应用将给风湿病学的发展增添新的活力。