几种神经上皮肿瘤病理

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几种神经上皮肿瘤病理
作者: 顾建文
不同类型的脑肿瘤在预后和治疗策略上有所不同，因此，脑肿瘤诊断中的分类十分重要。新版的WHO中枢神经系统分类增加了多形性黄色星形细胞瘤、中枢神经细胞瘤、促纤维增生性婴儿型星形细胞瘤/神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤。这些肿瘤近年来国外报道逐渐增多，对它们的认识也逐渐深入，但国内尚较少报道。现介绍上述几种新型神经上皮源性脑肿瘤的临床病理学特征及研究进展。
一、中枢神经细胞瘤


本瘤是1982年才认识的一种被认为系起源于神经元的高分化肿瘤。截止1998年6月已有100多例报道。过去多被误诊为少突胶质细胞瘤，因两者细胞形态上很相似。近来发现，CNC具有神经元和胶质细胞双向分化。CNC主要发生于年轻患者，女性多于男性（约4∶1）。发生部位为透明隔或 Monro孔，长入脑室系统。
病理学特点：瘤细胞形状和大小较一致，核形态单一，呈圆形，无明显核分裂相，核周有空晕。血管周有原纤维性无细胞带，但Homer Wright菊形团和节细胞不常见。多数报道显示，CNC瘤细胞呈突触素阳性，部分细胞尚表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和波形蛋白，但神经丝蛋白（NF）阴性。电镜下瘤细胞胞突纤细，含有平形成束的微管、直径100～200 nm的致密核心小泡或透明空泡以及“流产型”突触。成束的胞突常紧邻微血管或围绕微血管。在这些血管周的胞突中更易见神经分泌颗粒，并可见这些颗粒被分泌到微血管周围。CNC瘤细胞经体外培养后可分为3种不同类型的瘤细胞：（1）含有NF和神经分泌颗粒的神经元；（2）核浆比大而缺乏细胞器的未分化小细胞；（3）含有GFAP型中间丝的小圆形或多极性星形细胞。CNC经组织培养后形成类似室管膜下层结构，其中含有活跃增生的神经元和胶质细胞。 Taruscio等［2］对CNC瘤细胞进行染色体分析和FISH研究发现，33%的病例7号染色体增加（形成7三体）。
CNC一直被认为具有良性生物学特性，绝大多数CNC经手术完全切除后预后良好；术后放疗效果也较好。但近来报道该瘤可发生间变或复发［3］。 1997年Tomura等［4］报道1例间变性CNC呈恶性行为；同年Eng 报道2例CNC发生脑及脊髓播散，此2例组织学结构典型，无恶性形态特征［5］。有作者将瘤细胞增殖活性高的CNC称为“不典型性中枢神经细胞瘤”。 1998年Cohen报道了1例CNC术后复发。因此，对CNC的治疗主张应尽最大程度地切除。
本瘤主要与一些具有形态较单一、胞浆透亮的所谓少突胶质细胞瘤样细胞（oligod-endroglioma-like cells, OLCs）的肿瘤相鉴别。（1）少突胶质细胞瘤：虽然二者细胞形态相似且少突胶质细胞瘤缺乏特异性标记物，但后者不表达突触素、电镜下缺乏神经分泌颗粒及突触结构。（2）透明细胞型室管膜瘤：二者的好发部位相似，但电镜下室管膜瘤瘤细胞可见微绒毛和纤毛，缺乏神经分泌颗粒，亦不表达突触素。（3）其他：尚需与小脑血管母细胞瘤、透明细胞型脑膜瘤相鉴别。
二、多形性黄色星形细胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma,PXA)


1.典型PXA：本瘤为1974年Kepes报道并于1993年正式进入WHO肿瘤分类中的一种新型星形细胞肿瘤。该瘤主要见于小儿和青年（约占胶质瘤的5.1%），在所有年龄组胶质瘤中占0.6%；女性常见。Vajtai和Varga报道8例，平均年龄26.7岁。患者多有癫痫病史。此瘤常发生于大脑表浅部位，多为颞叶。肿瘤多位于软脑膜附近的皮质或皮质与白质交界区，呈浅黄色，边界较为清楚，常发生囊性变，一般无坏死。文献中有 1例为多发性。光镜诊断要点是原纤维性、多形性、透明的含脂质和多核的瘤细胞。瘤细胞常呈组织细胞特征，但GFAP阳性证明其星形细胞来源。这些细胞周围有网状纤维围绕，因而不同于其它胶质瘤缺乏网状纤维的特性。瘤细胞呈明显的多形性，瘤巨细胞和怪异细胞突出，但很少见核分裂相；瘤内有不同程度的淋巴细胞和浆细胞浸润。PTAH染色在部分病例可见胶质纤维。PXA具有趋异性分化能力，可表达突触素和(或)NF及GFAP，表明PXA可发生神经元或神经内分泌分化。Vajtai等报道瘤内可见灶性α1-AT阳性细胞；但CD68和溶菌酶阴性。电镜下，瘤细胞被基膜包绕并可见半桥粒。PXA的分子遗传学研究尚很少。有作者研究了8例原发和复发的PXAs档案材料发现，p53基因5～8外显子单链构象多态性（SSCP）分析显示2例有泳带迁移。DNA测序显示在第6外显子220密码子和第8外显子292密码子有2个错义突变，在其他类型的星形细胞瘤尚未见这2处突变的报道。差异PCR分析显示，仅1例有EGFR 基因扩增，该例胶质母细胞瘤无10号染色体的等位基因缺失。5例LOH研究用10q 3个微卫星多态性和19q上3个微卫星多态性分析在所有复发肿瘤未发现等位基因缺失。可见，PXA形成和发展中的遗传学事件有其特殊性。预后较好，存活期可达10年甚至20年以上。但有些肿瘤发展较快，并可出现恶性退变（malignant degeneration）。Vajtai 报道的8例中仅1例间变型（有核分裂相和坏死）有复发。术后随访平均存活6.7年，复发后可形成胶质母细胞瘤等。本瘤与恶性纤维组织细胞瘤的最明显区别在于免疫组织化学染色特性不同，前者GFAP阳性，后者α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)阳性。电镜亦对鉴别有帮助。
2.混合性PXA和节细胞胶质瘤（composite PXA-ganglioglioma）：罕见，文献报道中仅8例。1997年Perry等报道5例，其中1例82岁，其余均在30岁以下。常累及小脑。组织学上具两种成分的各自特点；当孤立发生时，PXA成分常发生恶变。尽管PXA的细胞呈显著的多形性，但其预后良好。虽然多数病人生存期长，但此瘤可复发，有的可发展为高级别星形细胞瘤。该作者报道了1例16岁颞叶PXA手术和放疗后15年复发形成的脑干恶性星形细胞瘤。
3.间变性PXA（anaplastic PXA）：Bayindir等［12］于1997年报道1例，9岁女孩。组织学上富含多形性的GFAP阳性细胞，胞浆中有脂质空泡，有网状纤维网、奇异巨细胞、核分裂相少，缺乏坏死和内皮细胞增生。本例预后差，发生了脑脊液播散。第二次手术出现大片坏死。出现坏死提示预后差，故本例不属一般PXA，按 WHO分类应属Ⅲ级。
4.PXA合并其他病变：文献[根据相关法规进行屏蔽]报道2例PXA合并I型神经纤维瘤病（NF1）、3例发生皮层发育不良合并神经元肿瘤的PXA。亦有动静脉畸形合并PXA的报道。
三、促纤维增生性婴儿型节细胞胶质瘤（desmoplastic infantile ganglioglioma, DIG)
本瘤主要发生于18个月以下的婴儿，常累及脑膜，体积可很大，形态上似纤维组织丰富的节细胞胶质瘤。它是一种含有网状纤维的肿瘤，具有不同分化潜能及变异类型，其中有些类似于星形细胞瘤，即具有趋异性分化能力。与本瘤相关的其他肿瘤包括促纤维增生性非婴儿型节细胞胶质瘤及促纤维增生性胶质母细胞瘤等。
1996年Park等首次报道该瘤的遗传学特点，发现了与端粒相关的一些染色体结构重排（位点包括17q25、19p13.3、17p13、14q32、11q25、9p24、5q35和22q13）。
与DIG相关的促纤维增生性婴儿型大脑星形细胞瘤主要发生于婴儿大脑半球，呈较大的肿块，生长缓慢，结构上类似肉瘤，但属于星形细胞肿瘤，预后良好。有作者报道2例，研究结论是：（1）该瘤诊断需电镜或免疫组化证明其星形细胞分化；（2）此瘤在类型上不能等同于促纤维增生性婴儿型节细胞胶质瘤、PXA或胶质纤维瘤（gliofibroma）；（3）广泛的肿瘤基板是此瘤生长缓慢的原因；（4）如果无17p（包括p53基因和10号染色体上等位基因）缺失，可以此进一步与其它星形细胞瘤区别。
四、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor,DNT）
DNT是一种少见的儿童先天性肿瘤，1988年Daumas-Duport等发现，但直到近年来才得到充分认识。Prayson等道11例DNT，男女近各半，年龄2.1岁～39.4岁（平均13.8岁），肿瘤主要位于大脑皮层。本瘤可较小，瘤体常呈结节状。CT检查可见钙化灶，易误为少突胶质细胞肿瘤、PXA或局灶性皮层发育不良。有些病例是偶然发现的，有些与长期的癫痫有关。Kannuki等报道了1例Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关的DNT。
病理学特点:DNT具有胶质-神经元成分；瘤细胞形态上呈明显的OLCs；常见微囊变。瘤内可见一些小圆细胞。它们在电镜下呈成熟的神经元、原纤维型星形细胞、少突胶质细胞特征。星形细胞胞突表面偶可见基板。无论是胶质成分还是神经元成分均无异型性，更缺乏血管增生和坏死。因此有人认为DNT 不是一种真性肿瘤。成熟的神经节细胞内含有发达的粗面内质网和脂褐素颗粒；无神经分泌颗粒。有些DNT表现为先天畸形与节细胞胶质瘤之间的移行形式。免疫组化呈神经元和胶质细胞标记，NF、class IIIβ微管蛋白、突触素、S-100蛋白及GFAP均阳性。有关DNT的分子遗传学异常的研究尚缺乏报道。
本瘤预后较好，可通过手术切除而治愈，因此正确诊断很重要。本瘤需与少突胶质细胞瘤、星形细胞肿瘤神经节胶质瘤相鉴别。