甲巯咪唑致胆汁淤积型肝损伤1例

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患者女性，51岁，因甲状腺功能亢进（甲亢）服用甲巯咪唑后出现皮肤瘙痒、恶心、呕吐20天伴肝功能异常，于2012年8月1日入院。
2年前患者在外院诊断为甲亢，口服甲巯咪唑（10 mg，qd），15天后出现皮肤发黄、瘙痒、恶心、呕吐，转氨酶升高，诊断为肝损伤，住院治疗后好转。2011年3月，患者在我院接受甲状腺放射性131I治疗，治疗后不适症状消失。2012年6月下旬，患者因劳累再次出现乏力、出汗等症状，在我院查游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）8.17 pmol/L（参考值3.54～6.46 pmol/L），游离甲状腺素（FT4）16.11 pmol/L（11.47～22.68 pmol/L），血清促甲状腺激素（TSH）0.005 mU/L（0.35～5.5 mU/L）。肝功能无明显异常。7月3日，嘱其口服甲巯咪唑（5 mg，qd）治疗。3天后患者出现恶心，仍继续服药。10天后恶心、呕吐、厌油腻、全身皮肤瘙痒、大便呈灰白色。7月18日，至我院门诊复查，丙氨酸氨基转移酶（ALT）169 U/L，天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）96 U/L。停用甲巯咪唑。7月28日复查ALT 137 U/L，AST 94 U/L，总胆红素（TBIL）76.8 μmol/L，直接胆红素（DBIL）54.9 μmol/L，入院治疗。
患者首次服甲巯咪唑出现肝损伤时接受相关病毒学检查均为阴性，既往无肝脏和胆道病史，无嗜酒史。入院后予静脉滴注脱氧核苷酸钠注射液（150 mg，qd）和注射用复合辅酶（400 U，bid），同时口服复合维生素B和维生素C片，每日3次。患者肝功能好转，病情稳定，8月13日出院。入院期间及出院后复查肝功能见上表。
讨论
据《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》，诊断药物性肝损伤须先排除其他病因。本患者首次出现肝损伤时行相关病毒学检查均为阴性，且自诉每年肝功能检查结果均正常。结合患者病史和相关实验室检查，初步可除外其他原因引起的肝损伤。
患者口服甲硫咪唑与肝脏血清学指标变化有明确时间关系，首次服药15 天后出现一系列肝损伤症状，停药并经保肝治疗后各项指标恢复正常；后因甲亢复发再次服用甲巯咪唑并再次出现急性肝损伤，提示药品再激发试验阳性，可确定肝损伤由甲巯咪唑引起。
检索中国期刊全文数据库和PubMed，甲巯咪唑引起肝损伤个案报道中，甲巯咪唑剂量范围为15 ~60 mg/d，本患者仅服用5 mg/d即发生明显肝功能异常，较少见。
据用药后血清酶升高特点，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤性、胆汁淤积性及混合性肝损伤。胆汁淤积性肝损伤临床诊断标准为碱性磷酸酶（ALP）活性超过正常上限2倍，ALT正常；或ALT/ALP升高倍数比值≤2。本患者入院后检查结果符合胆汁淤积性肝损伤的诊断。
李祥霞收集了2004年1月1日至2010年12月31日间全国上报的甲巯咪唑致不良反应病例共136例，甲巯咪唑所致肝损伤共60例，其中严重肝损伤11例，胆汁淤积性肝病罕见。
抗甲状腺药物致肝损伤的发生机制尚不十分清楚，可能与机体异质性反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用。目前国内治疗甲亢主要应用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，后者也可致严重肝损伤，已有因服用该药致死或须行肝移植的报道。对于本患者，今后治疗中不宜用丙硫氧嘧啶替换甲巯咪唑，建议行手术或131I治疗。
本例提示，临床医师在应用甲巯咪唑期间，应密切观察患者的肝功能，一旦出现肝损伤，应立即停药并予保肝治疗。
全文详见《药物不良反应杂志》2013年第二期

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