恶性血液肿瘤中，表观遗传学药物新进展

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恶性血液肿瘤中，表观遗传学药物新进展


　　3月初，骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓性白血病（AML）全国专家研讨会在北京隆重召开。北京大学血液病研究所黄晓军教授和上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授应邀共同主持会议。来自荷兰的国外专家和全国各地的血液病学专家共聚一堂，分享和交流了MDS和AML患者中表观遗传学药物治疗的最新进展和临床实践。


　　表观遗传学药物


　　在MDS/AML患者中的临床疗效和治疗进展


　　▉表观遗传学治疗进展


　　大会伊始，来自荷兰的维杰曼（Pierre Wijermans）教授就MDS/AML的表观遗传学治疗的机制最新进展、临床疗效和发展前景进行了深入阐述。


　　表观遗传学改变在肿瘤发病机制中发挥重要作用，在甲基化、乙酰化和微小RNA方面，组蛋白去乙酰化酶、DNA甲基化酶等都可能是治疗靶点。格罗德 （Grovdal）等研究发现高危MDS或AML患者接受高强度化疗时，DNA高甲基化对预后有不良影响，具有P15、CDH或HIC基因高甲基化的患者 无一例达到完全缓解（CR），其中伴CDH高甲基化的患者缓解率非常低。由于去甲基化药物可永久性激活因启动子区域高甲基化而导致的沉默基因，因而去甲基 化药物的出现为这类高甲基化患者带来了新希望。


　　有学者认为地西他滨具有细胞毒性作用，但Wijermans教授认为其主要是去甲基化作用。这主要是基于细胞毒性作用使肿瘤细胞和正常细胞比例发生改变， 而去甲基化作用则除了会有正常细胞群，还有甲基化水平低于肿瘤细胞但高于正常细胞的中间型细胞群。研究发现地西他滨治疗后最终产生的中间型细胞群比正常细 胞的甲基化显著降低。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会一项Ⅲ期临床研究发现，在大于65岁的原发或继发AML患者中，地西他滨较最佳支持治疗 或低剂量阿糖胞苷（Ara-C）显著提高缓解率（18%对8%），并明显延长中位总生存期（OS，7.7个月对5.0个月，P=0.03）。MD安德森癌 症中心的研究者在高危MDS患者中进行了地西他滨与高强度化疗的疗效对比研究，结果发现地西他滨可显著延长OS（22个月对12个月，P=0.0001） （图）。


　　▉去甲基化药物临床应用热点问题探讨


　　那么，要如何选 择去甲化药物Wijermans教授指出，阿扎胞苷和地西他滨两种药物各有独特性，体外试验将AML细胞系经地西他滨和阿扎胞苷处理一段时间后，结果显示 虽然有部分基因的表达同时被两种药物上调或下调，但仍有大部分基因是受不同药物调控，调控力度地西他滨大于阿扎胞苷。Wijermans教授认为这两种药 物在DNA活性调节上部分机制相似，但两种药物对不同细胞的疗效、蛋白合成、细胞周期和基因表达上各有特色，以后甚至可考虑采用联合治疗。


　　临床实践中，地西他滨应该给予多长时间治疗Wijermans教授认为这个问题非常困难，因为它不是化疗药物。研究发现地西他滨治疗1个周期后血小板数量 稳定或增加的患者OS较长，治疗3个周期后出现骨髓反应者CR也比无骨髓反应者更高（55%对9%）。美国**癌症研究所（NCI）认为应治疗至少3~4 个周期，但Wijermans教授依据他的临床经验认为，即便是治疗3个周期仍无反应的患者，临床也不应太消极，既往曾有不少患者在治疗6~7个周期后才 出现缓解。至于治疗何时停止，Wijermans教授正在开展8个周期的临床研究，认为如有疗效提倡长时间维持治疗，虽然这个观点国外还未统一。


　　现在有很多关于去甲基化药物剂量方面的研究正在开展，尚未统一。由于药物被细胞摄取，代谢后与DNA、RNA结合的能力有个体差异，目前测细胞内药物含量 很困难，且亚洲和欧洲人群有很大的个体差异，相关研究正在进行。在我国，目前测量甲基化还处于研究阶段，临床常规测量甲基化很困难，由于医保的限制和经济 上的考量，患者的临床治疗还需达成更多共识。


　　去甲基化药物在我国MDS和AML中的应用进展


　　▉地西他滨治疗MDS的经验分享


　　国外研究已显示，地西他滨治疗低危、中危及高危MDS均有明确的疗效。上海交通大学附属第六人民医院李晓教授等的经验也显示，地西他滨治疗13例低危 MDS患者的总缓解率（OR）为69%（9例），CR为15.4%（2例）；治疗59例高危MDS患者的OR为74.6%（44例），CR为28.8% （17例）。将我国ChiCTR-ONCR-12002004研究数据与国外MD安德森癌症中心和梅奥临床中心的研究数据进行对比发现，MD安德森癌症中 心的中位疗程数较长（＞7），CR最高（34%），OR与我国研究类似；而梅奥临床中心的CR较低（17%），OR也较低（43%），疗程数与我国研究相 似。将上海交通大学附属第六人民医院、瑞金医院和山东大学齐鲁医院3个中心资料合并后，李晓教授发现CR和OR变化不大，分别为27%和72%。进一步按 地西他滨不同剂量（100 mg/m2或75 mg/m2，5天）进行比较发现，CR完全相同，OR相似（73%对70%），表明两种剂量均可为患者带来临床获益。总体而言，李晓教授认为地西他滨在我 国各型MDS患者中均有效，接受3个或3个以上疗程的患者会获得更佳缓解。


　　▉地西他滨联合化疗在难治性AML患者中的探索


　　在地西他滨与化疗联合治疗难治性AML方面，李晓教授介绍了采用DAA方案[地西他滨＋阿克拉霉素＋Ara-C，治疗5天，28天重复1次]治疗的经验。


　　研究中，9例为原发难治性AML患者，11例为MDS转化而来的AML患者。DAA方案治疗的结果显示OR为65%，CR为55%（11例），其中原发难 治性AML患者的CR为67%，MDS/AML患者的CR为46%，中位OS为10个月；患者如获得CR，则OS更长。与国际其他研究结果相比，该研究的 CR（高达55%）和OS（10个月）均更优，但由于目前样本量较少，结果还在进一步完善中。


　　▉地西他滨联合化疗用于老年AML及高危MDS患者的研究


　　老年AML及高危MDS患者的预后差，缓解率低，亟需探索新的有效治疗方案。基础研究显示，地西他滨与Ara-C联合对白血病细胞有凋亡增敏作用，且粒细 胞集落**因子（G-CSF）可使地西他滨对干细胞的分化基因表达量增加。基于这些研究结果，江苏省人民医院血液科钱思轩教授探索了地西他滨联合CAG方 案（Ara-C＋阿克拉霉素＋G-CSF）治疗老年AML及高危MDS患者的疗效。结果显示，对于61例老年AML和高危MDS患者，OR为82%，CR 为65.6%。对于老年AML患者，1个疗程后OR为81.4%，CR为62.8%；对于MDS患者，1个疗程后OR为83.3%，CR为72.2%，疗 效显著。钱思轩教授认为地西他滨联合CAG方案治疗老年AML和高危MDS患者安全有效，但因样本量较小，要下定论还需进一步研究。


　　现场讨论


　　大会最后，中外各专家就地西他滨的应用和临床研究进行了热烈讨论。钱思轩教授就地西他滨和化疗药物联合使用的前后顺序展开了进一步讨论，认为目前尚处于治 疗观察的初级阶段，但体外研究发现同时使用G-CSF和地西他滨对细胞凋亡效果不明显，而在G-CSF使用6小时后再使用地西他滨使细胞增殖明显下降、凋 亡增加。在治疗达到缓解后的维持治疗方面，钱思轩教授认为老年AML患者无法承受常规化疗的维持治疗，对有经济实力的老年人，建议首先使用地西他滨，次选 小剂量化疗或口服化疗。


　　对于如何预测疗效的问题，专家讨论认为可使用一组基因的甲基化、染色体的改变和细胞内三磷酸盐形式变化做积分系统，进行后续研究。在地西他滨临床应用的不 良反应方面，Wijermans教授指出在其临床实践中发现地西他滨治疗可产生粒细胞减少，但这出现比较晚，不太会产生口腔黏膜炎，临床应进行密切监测。


　　由此可见，表观遗传学治疗的兴起为MDS和AML的治疗带来了新希望。本次会议成功地对MDS和AML的治疗进展进行了深入探讨，进一步肯定了去甲基化药物地西他滨的疗效和安全性，同时也提出了临床使用中存在的问题，为指导临床实践提供了重要参考。

踏**痕

回复 1# linaizijing168


    非常不错的文章，学习一下！！！

g****g

谢谢分享！

余*

地西他滨剂量75或者100mg/m2？我们没有用过那么大的