自身免疫病血液系统损害的临床诊治和挑战

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血液系统损害是自身免疫病主要的系统损害之一，在引起血液系统损害的自身免疫病中，最多见的是系统性红斑狼疮（SLE），其次为类风湿关节炎（RA）、混合性结缔组织病（MCTD），原发性干燥综合征（pSS）等。
   约50%～86%的SLE患者在病情进行过程中会出现不同的血液系统损害，其中贫血约占60%～70%，白细胞减少约占33%～63%，血小板减少约占26%～58%。合并血液系统损害的患者预后不佳，存在血液系统损害的SLE患者病死率远高于非血液系统损害者，但目前风湿科医生对于血液系统损害重视程度还有待于加强，骨髓病理及免疫病理学检查尚未广泛开展，相关血液系统损害基础研究有待深入开展。在实际工作中，对骨髓造血受损基本病理变化认识不足以及担心免疫抑制剂加重骨髓抑制而不规范治疗导致病程延长并不少见，由于存在自身免疫功能损害，对于贫血、血小板减少患者的输血和血小板输注的时机及适应证仍需进一步的明确和澄清。
   1血液系统损害的机制值得研究
   自身免疫病导致的贫血多属于慢性病性贫血（ACD），其次为自身免疫溶血性贫血（AIHA）及缺铁性贫血（IDA）。目前多认为免疫复合物附着红细胞膜，导致红细胞的破坏增加，比如自身免疫性溶血。某些细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素-γ、白细胞介素（IL）-1、IL-6等也可以通过抑制**的生成，影响铁转运，减少红细胞寿命等因素导致贫血。抗磷脂抗体综合征无论是原发性还是继发性，分别有11%和29%会出现溶血性贫血。在自身免疫病血液系统损害中，血小板减少一般多为轻中度，即血小板计数在（30～90）×10⁹/L；少数患者表现为血小板重度减少，但是患者出血的严重程度并不一定与血小板减少的程度有关，一些患者血小板可以少到10×109>/L以下，但并不一定表现出明显或严重的出血。文献[6]认为血小板减少大部分是由血小板膜特异性抗原糖蛋白抗体（GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ）和促血小板生成素受体抗体（TPOR），造成血小板破坏增多所致。B细胞活化因子（BAFF）、瘦素等通过影响B细胞活化及促进Th1细胞功能强化导致血小板减少。需要注意的是，SLE患者可能以血小板减少为首发症状，容易误诊为血小板减少性紫癜（ITP），ITP患者也有可能是SLE的早期表现。相比之下，合并血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的比例不高，约占2%-3%，但因其进展速度快，预后凶险，病死率高，需要风湿科医师高度警惕。特别是典型的五联征（血小板减少，微血管溶血，精神神经异常，肾损害，发热）需要检查外周血中是否出现畸形和破碎红细胞，如果有阳性发现，则可考虑合并TTP。
   对自身免疫病患者来说，白细胞增加的情况比较少，且临床意义不如白细胞减少重要。自身免疫病本身引起的白细胞减少需要与药物、放射线等外界因素导致的白细胞减少相区别。在SLE中，自细胞减少约占33%～63%。在pSS中，白细胞减少与抗SSA抗体、抗SSB抗体及类风湿因子滴度可能有关。白细胞减少常预示自身免疫病的病情活动，导致的后果是继发感染，特别是中性粒细胞绝对值＜1.0×10⁹/L的患者，而感染又是自身免疫病患者死亡的主要因素。
   2骨髓检查的必要性和意义
   普遍认为自身免疫病，特别是SLE，虽然有外周血异常，骨髓穿刺涂片检查报告多数为增生活跃或者明显活跃骨髓象，文献[9]报告SLE患者骨髓增生活跃者占84.7%和85.7%，证明骨髓增生情况大部分还好。骨髓细胞形态学变化比较明显，表现为各系细胞成熟障碍，核浆发育不均，巨幼变，核破裂等。文献[10，11]报告通过骨髓活检检查报告的结果与国内有一定差异，Voulgarelis等观察SLE患者骨髓增生活跃者占42.5%，骨髓细胞形态正常者占17.5%。这种差异的原因可能是国内一般对自身免疫病合并血液系统损害患者大部分只做骨髓涂片细胞学检查，而同时做骨髓活检病理检查相对较少有关。因此也提示我们对这类患者应进一步开展深入系统的骨髓病理活检和免疫病理学研究的必要性，配合骨髓病理活检对我们正确判断自身免疫病血液系统损害可能更有意义。
   3血液系统损害治疗的挑战
   在自身免疫病相关的诊治指南中并没有特异性治疗手段，目前采用在原发病治疗基础上，参考相应血液病的治疗方法。针对原发病常规糖皮质激素治疗可以提高轻度白细胞减少者周围血中白细胞数量，而不需要特殊治疗，甚至对部分白细胞＜2.0×10⁹/L也有较好的反应。对于白细胞＜1.0×109/L的患者或糖皮质激素反应不佳者，可用重组人粒细胞集落**因子制剂来提高白细胞。对于这类患者使用免疫抑制剂，主要担心的问题是使用免疫抑制剂是否会引起骨髓抑制，加重血液系统损害，文献报道外周血血细胞减少主要是由于自身免疫病本身造成的，普通治疗剂量的免疫抑制剂一般不会引起骨髓抑制，通过治疗自身免疫病本身造成的血细胞损害，反可改善骨髓和外周血受损状况，所以并非不能使用。笔者建议，对合并血液系统损害患者尽量先做骨髓穿刺检查，只要骨髓增生情况良好，一般不影响免疫抑制剂的应用。合并贫血的患者如果血红蛋白＞80 g/L者，可通过糖皮质激素、补充造血原料等措施来治疗，血红蛋白＜60 g/L，特别是短期内血红蛋白下降明显者可以考虑输血，溶血性贫血应输洗涤红细胞，以减少溶血发生的可能。大剂量的糖皮质激素冲击治疗可以有效控制自身免疫性溶血。也有报告应用利妥昔单抗治疗顽固性SLE合并自身免疫性溶血性贫血患者取得不错的疗效。糖皮质激素是治疗ITP的基础，对糖皮质激素有依赖，不能减量的患者可以采用激素冲击治疗，同时加用免疫抑制剂如长春新碱</a>以及静脉丙种球蛋白。脾切除对部分内科保守治疗无效者可以考虑。近期有研究报告指出小剂量的利妥昔单抗治疗顽固性免疫性血小板减少，有效率为61.6%，且无明显不良反应，似可以借鉴。对于TTP来说，血浆置换仍被认为是首选治疗，辅以大剂量激素冲击及静脉注射丙种球蛋白，笔者近年来治疗2例自身免疫病合并TTP患者，原发病分别为SLE和pSS，均通过血浆置换才挽救了患者的生命。
   总之，风湿科医师所面临的血液系统损害还需要我们与血液科医生共同努力，加强基础和临床研究，不断探索总结，才能进一步认识并合理解决我们遇到的问题。

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谢谢分享！免疫方面需要进一步研究。