胰高糖素瘤综合症

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胰高血糖素瘤（glucagonoma of pancreas GCGN）

　　一流行病学：胰岛A细胞瘤（肿瘤细胞分泌过量的胰高血糖素）。本病极罕见，占神经内分泌肿瘤的1%

　　，年患病率为0. 01 / 10 0 万～0. 1 / 100 万，发病年龄50—60岁，女性略多于男性,绝经期妇女多见。肿瘤多位于胰尾(1/2) ,1/ 4 位于胰体，位于胰头的较少，大多数为恶性(68 %),凡病程中出现皮肤黏膜损害者往往提示恶性。恶性病程进展缓慢，至少一年以上，从发病到明确诊断平均时间5年。一般为单发，直径1.5～3cm，最大可达5cm以上。肿瘤在确诊期间约有70%已发生转移常见转移部位为肝脏

　　（多为囊实性）和局部淋巴结，其次为骨，肺，肾上腺。

　　二 历史沿革：1942年Becker等首先描述了此病，并认识到肿瘤来源于胰岛A细胞。1966 年McGavran

　　用放射免疫法测定了血清胰高血糖素并报告了第1 例胰高血糖素瘤.  1971 年Wilkinson首次采用坏死游走性红斑(necrolytic migratoryerytherma, NME)这一名称来描述胰高血糖素瘤患者的皮肤表现。至

　　2000年国外文献仅收集到50 0 余例。1 981 —2004 年我国报告34 例。1974年Mallision将胰高血糖素瘤产生的一系列典型症状群(如轻度糖尿病, 迁移性坏死性皮炎、舌炎、口角炎、贫血和体质量减轻

　　) 命名为胰高血糖素瘤综合征

　　三 病理：瘤组织分泌大量胰高血糖素(需要锌参与), 致碳水化合物、蛋白质和脂肪等营养物质分解代解过强, 导致营养障碍。通过激活肝脏磷酸化酶促进糖原分解,可使血糖升高。另外,胰高血糖素抑制胰腺外分泌,从而抑制胰酶的分泌和释放,也可使血糖升高,表现为糖尿病。类型：（1）有皮肤综合症的GCGN，有典型的坏死性红斑（2）无皮肤综合症的GCGN，仅有轻度糖尿病，血清胰高血糖素浓度升高（3）有多种综合症的GCGN

　　四 临床表现:GCGN综合症（glucagonoma syndrome，GCGNS）或四联征

　　（1）坏死松解性游走性红斑（NME）是胰高血糖素瘤综合征最具有特征性的皮肤表现, 皮损发生率为68%-90%。发生机制可能：1）胰高血糖素升高后, 促进分解代谢和糖异生, 造成低氨基酸血症, 使皮肤营养不良；2)肿瘤合成大量胰高血糖素需要消耗大量锌有关；3)胰高血糖素升高诱导表皮产生大量花生四烯酸及其产物引起皮肤炎性损害。因此,通过控制血糖和静脉滴注多种氨基酸以及补充锌剂可以有效治疗皮损。好发于躯干或易受压，摩擦部位。起初为红斑,然后出现水疱,中心坏死、渗出,产生痂皮。当边缘向外扩散时,中心开始愈合,最后痂皮脱落,遗留色素沉着。全身皮损变化此起彼伏，反复发作，常并存红斑、水疱、结痂、色素沉着等多种形态，患者往往因皮肤病来首诊，较易误诊，皮肤科诊断：1湿疹 2疱疹样皮炎 3类天疱疮

　　（2）糖尿病，由于高血糖和胰高血糖素**胰岛B细胞分泌胰岛素增加,故糖尿病症状多较轻,一般不发生酮症酸中毒,故易误诊为Ⅱ型糖尿病。

　　（3)消瘦90 %患者体重下降超过5kg ,伴营养不良、低蛋白血症、血浆氨基酸含量严重减少。原因1)胰高血糖素抑制消化腺分泌,致消化、吸收不良;2)肿瘤原发灶及转移灶生长消耗;3)极少部分合并胺及胺前体摄取及脱羧系统其他内分泌肿瘤,影响蛋白及脂肪代谢。

　　（4)贫血表现为虚弱、不适、结膜苍白等,也可有明显的肝脾肿大。这种贫血属于正常色素正常细胞性贫血,病人的血清铁、维生素B12和叶酸盐水平均正常。原因：1)胰高血糖素的促分解作用造成血氨基酸缺乏, 营养不良;2)恶性疾病的晚期消耗作用;3)胰高血糖素可能有抑制红细胞生成的作用。

　　(5)30 %的病人最终可出现血栓性病变,主要为深静脉血栓和肺栓塞,也有脑动脉和肾动脉血栓形成的报道。约50 %的死亡病例均归因于此.

　　(6)其他如：1）舌炎、口角炎，口腔疼痛是口腔黏膜受到损害的结果,发生率约为30 %;2）约20 %的病人出现精神和神经症状,如抑郁、痴呆、躁动、感觉过敏、失眠、共济失调或肌无力; 3）胃肠道症状如腹泻、厌食,一般没有恶心、呕吐；4）糖尿病症状

　　五辅助检查

　　1  放射免疫法测血清胰高血糖素正常范围50～150pg/ ml , GCGN 时一般超过1000pg/ ml。但肾衰、烧伤、菌血症、Cushing 综合征、低血糖、肝衰竭及严重应激时,胰高血糖素亦可轻度升高，不超过500pg/ ml。

　　2  B超及CT是肿瘤及转移定位的首选检查。MRI亦是常用的检查方法

　　3  选择性内脏动脉造影（腹主动脉造影）成为诊断胰高血糖素瘤的金标准,属有创检查。显示高血供病灶。

　　4  CT引导下细针穿刺活检,是最准确的,但由于操作复杂和有创性,在临床中并不常用。

　　5  血氨基酸谱分析示氨基酸浓度普遍降低6  血清蛋白水平、血糖、尿糖、血常规、凝血功能、胆固醇、血钾、钙水平、CEA、CA199

　　六诊断  1、 NME 2、血清胰高血糖素（>1 000 pg/ ml） 3、影像学检查  4、 电镜下可见到特征性分泌颗粒，但有的肿瘤含有大量不典型颗粒。因此电镜对鉴别是何种内分泌肿瘤意义不大。5、免疫组化显示肿瘤对抗胰岛素血清呈阳性反应。可作为诊断和鉴别诊断最有效的方法。6、术后病理

　　七治疗

　　1 药物  1）生长抑素抑制胰岛α细胞的分泌,降低血清胰高血糖素水平  2）氨基酸和脂肪酸蛋白营养支持 3）降糖药4）激素对症治疗NME  5）口服锌剂 6）预防性运用抗凝药防止血栓形成

　　2 外科手术彻底切除肿瘤是唯一可治愈GCGN 的方法,可选择胰体尾或胰十二指肠切除术

　　3 化疗一般采用链脲菌素、氮烯咪胺、5 - FU 等，有文献报道氮烯咪胺有较好的疗效。

　　4 国外有全胰切除，肝移植报道

　　5、肿瘤血管栓塞（TACE）

　　八 预后 如果治疗得当,大多有较好的预后，生存期大约在3～7 年甚至更长。很多病人最后并不是死于肿瘤本身,而是死于并发症,最常见的是血栓、脓毒症及胃肠道出血。