肾淀粉样变合并多发性骨髓瘤和肺部肿瘤

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病历资料

患者，女，66岁，因反复蛋白尿3年，Scr升高半年入院。
现病史：患者3年前体检发现尿蛋白阳性，24h尿蛋白波动在1.73-5.28g，当时Scr水平正常，无贫血。口服氯沙坦钾片（科素亚）和中药治疗后蛋白尿未改善并出现下肢水肿。1年后血清免疫固定电泳发现异常M带（IgG，入轻链型），外院骨穿结果示浆细胞4%，考虑“浆细胞病”，但未予治疗。之后Scr逐渐升高至167μmol/L并出现贫血。患者2006年10月因右肺占位病变行右肺中叶切除术，病理检查示高分化**状腺癌伴细支气管肺泡癌。
查体：BP140/90mmHg，轻度贫血貌，右胸部可见疤痕，双下肢轻度凹陷性水肿。
实验室检查：RBC3.6x1012/L，Hb98g/L；WBC8.5x109/L，N70.9%，L24.5%，M3.2%；血小板144x109/L。尿液检查：蛋白(2+)，红细胞(+/-)。24h尿蛋白量7.47g；尿k轻链：34.5mg/L；尿λ轻链：142.0mL；尿k/λ比值0.24(0.75～4.50)。生化检查：BUN11.3mmol/L，Scr205μmol/L，UA350μmol/L，GFR23.26ml/（min?1.73m2）（MDRD法）。白蛋白29g/L，球蛋白32g/L。免疫球蛋白IgG15.44g/L，IgA0.35g/L，IgM0.24g/L，血K轻链0.68g/L，血λ轻链4.08g/L。免疫固定电泳阳性（IgG，入轻链型）。
双肾B超：右肾111mm×49mm×60mm，左肾119mm×60mm×58mm，右肾囊肿。
胸腹部CT：右肺中叶切除术后，右肺小结节，两肺少许慢性炎性反应。胃底贲门部黏膜下壁内占位伴钙化，间质瘤可能大。
肾活检病理：淀粉样病变，高锰酸钾试验阴性。重复骨髓活检结果提示MM。
治疗经过：患者接受沙力度胺片（反应停）25mgtid和**15mgtid治疗，4d后因出现双下肢水肿而停药，后一度尝试环磷酰胺治疗，因再次出现双下肢水肿而停止化疗。出院后随访至5个月时，Scr311μmol/L，24h尿蛋白量7.38g，Hb77g/L。

讨论

本例患者为老年女性，以中至大量蛋白尿为临床表现，随病程进展出现贫血和肾功能不全。患者免疫固定电泳阳性、骨髓活检确诊为MM，肾脏病理表现为淀粉样改变，故首先考虑MM所致的原发性肾淀粉样病变。临床上MM合并肾脏淀粉样病变较多见，占原发性肾淀粉样变的10%左右，然而肾淀粉样病变同时合并2种或2种以上恶性肿瘤的情况罕见。本例患者有明确的肺癌手术史，同时腹部CT提示“胃底贲门部间质瘤可能”。尽管随访中无明显肺癌转移和复发依据，胃底贲门部间质瘤的诊断尚未肯定，仍需除外MM以外的肿瘤所引起的继发性淀粉样病变。日本学者2012年在《Amyloid》报道了1例肾癌肺转移合并继发性肾淀粉样变性。继发性淀粉样变性的前体蛋白为血清淀粉样A蛋白(AA)，高锰酸钾可清除AA蛋白的刚果红染色但不清除免疫球蛋白轻链(AL)的刚果红染色，因此可通过5%高锰酸钾预染+刚果红染色试验进行鉴别，本例最终仍诊断为原发性肾淀粉样变。对于临床上合并包括浆细胞病变在内的多种恶性肿瘤患者，如出现肾病综合征和进行性肾功能减退，应首先除外肾淀粉样改变，并进一步区分AA型和AL型等不同类型，在此基础上有针对性治疗。本例患者因不耐受化疗，预后不佳。

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肾淀粉样变性呈慢性病程，多发于中老年人，对中老年人不明原因的器官慢性肿大和(或)功能不全，应想到本病的可能性。尤其对不明原因的多器官(心、肾、肝、脾、舌等)肿大和功能不全，应将此病列为鉴别疾病之一。
本病的鉴别诊断应分为两步走：第一步是淀粉样变性与其他疾病的鉴别；第二步是肯定了淀粉样变性诊断之后，对淀粉样变性类型的鉴别。

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淀粉样变性类型的鉴别依据临床表现特点和淀粉样变性物质(蛋白质)的生物化学特点。若临床表现为多系统、多器官受累，患者又无血液透析史、家族史、多神经病变，则基本上可以排除血透相关淀粉样变性、家族性地中海热、家族性多神经病、老年性淀粉样变性、中枢神经系统淀粉样变性及局限性淀粉样变性，而应考虑原发性系统性淀粉样变性，伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性和继发性系统性淀粉样变性。这3种系统性淀粉样变性的鉴别既依据临床表现，也依据淀粉样物质特性的鉴定。伴发于多发性骨髓瘤的系统性淀粉样变性病人应有骨髓瘤的临床表现(骨痛、贫血、感染、高黏滞血综合征、高钙血症等)，骨穿可见骨髓瘤细胞，X线检查可见溶骨性病变，蛋白电泳可见M蛋白，故不难与原发性系统性淀粉样变性区别。继发性系统性淀粉样变性多继发于慢性感染性疾病(结核病、骨髓炎等）。不同类型淀粉样变性在治疗及预后方面均有所不同。淀粉样变性是进行性的，且几乎总是致死性的。平均生存期为1～4年。有报道称具AL蛋白的原发性淀粉样变性者自诊断日起的生存时间为14个月，而骨髓瘤者仅4个月。本病的主要死因是肾功能衰竭和心脏病变。肝脏病变、胃肠道出血、败血症和呼吸衰竭也都可致死。继发性全身性淀粉样变性的预后取决于基础疾病的性质，其次与淀粉样变性的进展速度也有关，例如伴发于亚急性或慢性感染的淀粉样变性患者在积极的抗感染治疗下，淀粉样物可能逐渐消退，病情有望得到改善。

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超出3/4的淀粉样变患者有肾脏病的表现，肾脏受累者的临床表现分4期。
(1)临床前期(Ⅰ期)：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可作出诊断。此期可长达5～6年之久。
(2)蛋白尿期(Ⅱ期)：见于76%患者。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。镜下血尿和细胞管型少见。伴高血压者占20%～50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。
(3)肾病综合征期(Ⅲ期)：大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。
(4)尿毒症期(Ⅳ期)：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。由肾病综合征发展到尿毒症需1～3年不等。肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。

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淀粉样变有几种类型，每一种可通过淀粉样蛋白纤维的免疫化学性质来区分。这些基本的特征是：在X线衍射检查的β片层结构；电子显微镜下的细纤维非分支表现；在刚果红染色后，在偏光显微镜下的苹果绿双折射。根据这些生化特点，结合病理特征及临床表现分为6型。
(1)AL型(即原发性淀粉样变性病)：原发性淀粉样变性病是指病因不明、无存在其他疾患而发生的淀粉样变性病，主要侵犯心脏、消化道、舌、皮肤和神经系统，肾受累者占40%。
(2)AA型(即继发性淀粉样变性病)：继发性淀粉样变性病是指在其他疾病过程中发生的。常见的有关原因有：
①慢性感染占50%，多为反复发作的慢性化脓性感染，如肺脓肿、脓胸、支气管扩张、骨髓炎等；此外亦可见于结核、梅毒、麻风等感染性疾病。
②恶性肿瘤，如甲状腺髓样癌、胰岛细胞瘤等。
③类风湿关节炎伴发淀粉样变性病占20%～60%。
④糖尿病。
⑤天疱疮。
⑥溃疡性结肠炎。
继发性淀粉样变性的主要受累脏器为肾脏，占25%，此外肝、脾、肾上腺亦为常见受累的脏器。
(3)浆细胞病伴淀粉样变性病：多发性骨髓瘤和其他浆细胞病伴发淀粉样变性者占6%～15%。
(4)遗传性家族性淀粉样变性病：遗传性家族性淀粉样变性综合征少见，其包括多种疾病，常见为家族性地中海热(FamilialMediterraneanFeverFMF)，属常染色体隐性遗传病，肾小球淀粉样变性以蛋白尿(常为肾病综合征)和进展性肾功能不全为常见，常有反复发作的荨麻疹和耳聋症状。其他有FinnishAmyloidosis等。遗传性家族性淀粉样变性病可分为肾病型、神经病变型和混合型。
(5)局限性淀粉样变性病：局限性淀粉样变性病是指淀粉样病变仅见于个别器官或组织，如大脑、心血管、皮肤及尿道。前两者多见于老年患者。
(6)血液透析相关性淀粉样变性病(dialysisassociatedamyloidosis，orβ2-microglobulinamyloidosis)：长程血透患者由于β2-M蓄积，常沉积在滑膜和长骨中，引起囊性骨病、损伤性关节病及腕管综合征，但很少沉积在内脏。

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   学习了，