老年房颤患者抗凝治疗经验谈

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老年房颤患者抗凝治疗经验谈
作者：伊文 来源：爱唯医学网

　　心房颤动（简称房颤）是老年人群中最常见的持续性心律失常，且老年房颤患者的脑卒中发生率较高。最近研究显示，与抗血小板药物相比，75岁以上的房颤患者应用华法林能更有效降低脑卒中且不增加出血风险。虽然华法林在房颤抗凝治疗中有明显优势，但出于对出血并发症的担心以及监测INR较繁琐严重了影响华法林的临床应用。国内相关数据表明，但房颤患者中华法林的用药比例极不乐观，住院患者中华法林的使用率仅为9.64%，一般人群仅为2%。而且老年房颤患者的抗凝治疗存在特殊性和复杂性，因此清楚老年房颤患者抗凝治疗的出血风险，影响因素以及如何预防严重出血很重要。
　　出血风险由患者自身因素和治疗因素决定
　　近十几年的临床研究表明，接受华法林抗凝治疗的老年房颤患者发生致命性严重出血的发生率为1.3%~7.2%/年。其中华法林出血风险的影响因素主要包括患者本身因素（遗传、年龄、性别、并存疾病等）和治疗相关因素（抗凝强度、起用时间、INR监测质量和是否存在抗凝与血小板联合应用等）。
　　如何控制好华法林的抗凝强度关系到临床疗效和出血风险。颅内出血发生率随INR增高而增高，当INR为2.0~2.5时，颅内出血发生率比INR<2.0者增加1倍。当INR低于2.0时颅内出血与2.0~3.0相比并未增加。此外死亡风险与INR密切相关，死亡风险在INR2.2时最低，而INR>2.5时，则INR每升高1.0则患者的死亡率增高2倍。更重要的是，大量的研究显示，新用华法林的早期特别是前90天是出血高发期。因此临床医生应及时识别易出血因素和恰当调整药物剂量以减少抗凝治疗早期出血。
　　INR达到治疗范围的时间即达标时间是评价抗凝质量的重要指标，因为达标时间与出血率和血栓率密切相关。1960年~1999年完成的31项随机临床研究汇总分析结果显示，低强度华法林抗凝（INR<2.0）加用阿司匹林并不优于阿司匹林单用，中强度（INR2.0~3.0）或高强度（INR 2.08~4.8）抗凝加阿司匹林在降低心肌梗死和脑卒中风险方面优于阿司匹林单用，但出血风险增加6.0~7.7倍。2002年的4项研究得出同样结果。此外CAHADS2积分高者或已经有卒中/TIA史者抗凝治疗的出血风险增高。
　　减少出血风险的“六大注意”
　　预防老年房颤患者应用华法林抗凝治疗的出血事件，应重视以下几个方面：（1）用药前要识别出血高危患者。高龄（≥75岁）、未控制的高血压、心肌梗死或缺血性心脏病、脑血管病、贫血或出血史以及合用抗血小板药物，符合上述条件中的3项以上者就属于高危患者，其严重出血率达5.4%~9.0%。（2）慎选高龄患者的INR范围。据AHA/ASAC、ACCP8及中国专家共识，房颤抗凝治疗INR目标值为2.0~3.0，靶目标为2.5；75岁以上老年人INR为1.5~2.5。据[根据相关法规进行屏蔽]总医院的经验，75岁以上患者的INR为1.5~2.0，中位数为1.8，80岁以上老年人的最佳INR为≤1.8。（3）用药开始2周内需1周两次测定INR，然后减少为1周1次，INR稳定后改为每月1次。要密切观察出血征象（尤其是用药后3个月内），还要教育患者了解并尽量不用影响华法林疗效的食物和药物。对于无条件定期监测INR者，勿用华法林治疗。（4）合并冠心病的老年房颤患者的抗血栓治疗有三种方案：单用阿司匹林、单用华法林和阿司匹林联合华法林。年龄≤75岁，不合并其他卒中高危风险者可单用阿司匹林（75~325 mg），合并稳定性冠心病的老年房颤患者单用华法林（INR1.5~2.5）能获得满意抗栓效果。在急性冠脉综合征期间，必须应用抗凝与抗血小板药物，可根据患者情况联用阿司匹林和华法林或再加用氯吡格雷，但须密切观察出血情况，病情稳定后可恢复华法林单用。接受老年经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的老年房颤患者在术前要停用华法林，改用肝素或低分子肝素+阿司匹林和（或）氯吡格雷，但术后应尽早恢复华法林+氯吡格雷治疗，至少用9~12个月。如病情稳定无冠脉事件发生，此后可长期单用华法林。药物洗脱支架（DES）术后，出血风险高者也可用阿司匹林+氯吡格雷，预防卒中疗效优于各自单用，但不如华法林。（5）基因型测定与计算机推算剂量。2007年，FDA推荐医生在应用华法林前给患者做VKORC1和CYP2C9基因型测定，以便更好选择华法林初始剂量；计算机（PARMA5，ADWAC）推算华法林剂量比医生经验选择剂量相比可提高INR达标率及减少静脉血栓事件。（6）注意与华法林有明显相互作用的药物。
　　华法林治疗局限性催生新型抗凝药物
　　华法林治疗的局限性促使人们不断寻求安全、有效且应用更为方便的新型抗血栓药物。理想的抗凝药物应具备以下条件：（1）给药简单；（2）不受患者特征影响；（3）可以预测剂量反应性。（4）快速起效、无需常规凝血监测；（5）与食物和药物无明显的相互作用。目前新型抗凝药物有希美拉加群、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和伊哚沙班等。
　　希美拉加群是口服的直接凝血酶抑制剂，是最先被评估用于房颤脑卒中预防的一类新型抗凝药物，SPORTIF、SPORTIFⅢ和SPORTIFⅤ研究显示，希美拉加群治疗脑卒中的大出血和病死率与华法林无差异，出血发生率也相当。但由于希美拉加群肝毒性明显，最终未被FDA批准上市。达比加群酯是达比加群的前体药物，经肠道吸收后通过酯酶作用迅速转化为达比加群，口服给药后大约2小时达到峰血浆浓度，半衰期为14~17 h，80%经肾脏排泄。RELY研究提示，在预防房颤患者脑卒中风险和全身性栓塞方面，达比加群是一种安全有效且较华法林使用更方便的替代药物。利伐沙班是直接Ⅹa因子抑制剂，选择性的抑制Ⅹa因子进而减少凝血酶形成。半衰期为5~9 h，口服生物利用度高（60%~80%），起效快，双重途径排泄（28%经胆道，66%经肾脏）。每日给药1次或2次。目前Ⅲ期研究正在进行中。阿哌沙班与利伐沙班类似，也是直接Ⅹa因子抑制剂。ARISTOTLE研究对阿哌沙班和华法林预防非瓣膜病性房颤患者发生脑卒中和全身性栓塞进行了比较，研究结果预计在今年公布。
　　结语
　　过去数十年，华法林抗凝治疗一直作为房颤患者预防脑卒中的必备之选，但是华法林的一些局限性催生了新型抗凝药物的开发，这些药物集中于保留华法林的临床获益和安全性，同时提高了使用的方便性。目前正在紧张进行有凝血酶和Ⅹa因子抑制剂的临床研究，在不久的将来，某些药物有可能取代华法林作为房颤患者预防脑卒中的标准治疗。

踏**痕

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