质子泵抑制剂预防抗血小板治疗时胃肠道出血新认识
一、介
绍
在过去的20年中，抗血小板治疗对动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在益处，尤其是噻吩吡啶类药物预防支架内血栓的作用，已经充分得到证明。然而，不论上消化道或下消化道，血小板拮抗剂都会增加黏膜破损相关的出血风险。合理应用噻吩吡啶类药物须充分权衡利弊。不同患者因病史与临床表现不同，出血风险与获益的程度都会有所不同。
此前，《减少抗血小板治疗与非甾体类抗炎药应用的消化道风险》中推荐在接受双重抗血小板治疗而有上消化道出血危险因素的患者应用质子泵抑制剂（PPI）。自其发表以来，对临床医生而言，如何吸收这么多的信息，鉴别可能从抗血小板治疗中获益的患者和可能遭潜在药物不良反应的证据开始凸显出来。近来，针对这一潜在的不良反应开展了多种不同设计的研究。为临床操作提供暂时性的指导，并指出在今后研究中亟需填补的知识空白。
（一）结论与共识推荐汇总
1.与安慰剂或阿司匹林相比，氯吡格雷减少主要心血管事件。
2.对于有明确的缺血性心脏病的患者，氯吡格雷与阿司匹林双重抗血小板治疗比单用阿司匹林减少主要心血管事件，并减少冠脉支架血栓。但考虑到出血风险，对有缺血性卒中病史的患者不推荐常规使用。
3.单用氯吡格雷、单用阿司匹林以及两者联用都会增加消化道出血风险。
4.既往有消化道出血病史的患者应用抗血小板治疗复发出血风险最高。其他增加消化道出血风险的临床特性包括高龄、联用抗凝药物和激素或非甾体类抗炎药包括阿司匹林、幽门螺杆菌感染。随着危险因素的数目增加，消化道出血的风险也增加。
5.与不治疗相比，应用PPI和组胺Hz受体拮抗剂(H2RA)减少上消化道出血风险。PPI减少上消化道出血的作用比H2RA更明显。
6.对于有上消化道出血病史的患者，推荐应用PPI减少消化道出血。PPl适用于有多种消化道出血危险因素而需要进行抗血小板治疗的患者。
7.不推荐上消化道出血风险较低的患者常规应用PPI或H2RA，这些患者从预防性治疗获益甚少。
8.制定联用PPI与噻吩吡啶类的临床决策须全面评估风险与获益，同时考虑心血管和消化道并发冱的可能。
9.用血小板功能试验作为替代终点的药代动力学与药效学研究显示，氯吡格雷与PPI联用减少氯吡格雷的抗血小板作用。这一相互作用的最强证据来自联用氯吡格雷和奥美拉唑。这些用替代终点得到的变化具体是否能转化为有临床意义的差异，目前还很难说。
10.联用噻吩吡啶和PPI对于心血管病的治疗效果，从观察性研究和单盲随机临床试验得到的结果并不一致。临床上无法排除两者存在显著相互作用，特别是在一些特定人群如氯吡格雷代谢不良的患者。
11.应用噻吩吡啶和PPI治疗时进行药物基因组学检测或血小板功能试验的地位尚未明确。(二)噻吩吡啶在心血管疾病中的作用
噻吩吡啶治疗减少绝对风险的作用在心血管风险较高的患者中更为显著，尤其对于急性冠脉综合征(ACS)或植人支架后的患者。
在无ST段抬高的ACS患者，不论是否进行血管重建或最优化药物方案，氯吡格雷与阿司匹林双重抗血小板治疗将心源性死亡、心肌梗死(MI)或卒中的风险从单用阿司匹林的11.4%减少至9.3%，但是增加主要出血事件从2.7％到3.7％.在进行溶栓治疗的ST段抬高心肌梗死患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷将30天内主要心血管事件从10.99/0降至9.1％，但主要出血事件从1.7％增加至1.9％。阿司匹林与氯吡格雷双重抗血小板治疗减少经皮冠状动脉介入(PCI)术后支架内血栓发病率。植入金属裸支架的患者推荐服用至少1个月的氯吡格雷，植入药物洗脱支架的患者推荐双重抗血小板治疗至少12个月。无法服用维生素K拮抗剂的房颤患者，与单用阿司匹林相比，联用阿司匹林和氯吡格雷减少主要血管事件(7.6%至6.8%)和卒中(3.3%至2.4%）的发病率，但也会增加出血风险——每年2.0%在有明确的动脉粥样硬化性心血管病患者，单用氯吡格雷比单用阿司匹林减少主要心血管事件、缺血性卒中、Ml和血管性死亡的联合风险(5.8％至s.3％），且消化道出血发生率更低（2.7%至2.0%)。推荐氯吡格雷作为不能服用阿司匹林的心血管疾病患者的替代药物。在一级预防中，阿司匹林与氯吡格雷双重抗血小板治疗对比单用阿司匹林并未显著减少主要心血管事件发生率（6.8％对比7.3%），但增加大出血发生率(1.3％至1.7%)。近期缺血性卒中或短暂性脑缺发作的患者，联用氯吡格雷和阿司匹林治疗比单用阿司匹林稍降低主要心血管事件发生率(6.7％至15.7％）：但导致了更多致命性出血事件(1.3%至2.6％)。
普拉格雷是一种起效快、抑制血小板聚集作用稳定的新型噻吩吡啶类衍生物。在计划行PCI的ACS 患者，普拉格雷与氯毗格雷相比，将主要心血管事件从12.1%减少至9.9%，但是增加主要出血事件(1.8％至2.4Yo)和致命性出血(0.1％至0.4％).
替卡格雷是一种新型的直接起效的可逆性PzY：2受体抑制剂（在美国尚未获准使用)，与氯吡格雷相比替卡格雷减少血管性死亡、Ml或卒中的主要终点事件从11.7%减少至9.8％，而主要出血事件没有显著差异(11.6％对比11.2%)，但增加非冠脉的桥血管主要出血事件(3.8%到4.5％）。缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者推荐应用阿司匹林、氯吡格雷或联用双嘧达莫和阿司匹林预防卒中复发，但不推荐联用氯吡格雷和阿司匹林，禁忌使用普拉格雷。
二、氯吡格雷单用或联用相关的消化道出血风险和死亡率
接受抗血小板治疗的患者的消化道出血可以从多种不同的病灶和解剖部位中来。上消化道出血可来源于食管炎、幽门螺杆菌相关性胃溃疡、阿司匹林或其他非甾体类抗炎药。噻吩毗啶的抗血小板效果可加重这些黏膜破溃，促进出血。胃肠道其他地方的出血也会被抗血小板治疗所加重。持续有报道关于在抗血小板治疗下胃肠道出血的一些危险因素。既往出血病史或其他胃溃疡并发症是后续上消化道出血最强的危险因素。高龄也显著增加上消化道出血的绝对风险。与幽门螺杆菌感染类似，应用抗凝剂、激素或非甾体类抗炎药也被证明是消化道出血持续的预测因子。随着同一患者中危险因素数目的增加，消化道出血的相对危险也增加。
消化道出血的风险与应用噻吩吡啶相关已经在一系列病例对照研究中进行了评估。在比较阿司匹林和氯吡格雷的头对头随机临床试验中，尽管绝对危险差距很小，用阿司匹林治疗的患者发生消化道出血的风险相对更高一些。随机临床试验显示，联用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗比单用阿司匹林增加胃肠道出血的风险2～3倍，但是绝对风险增加在0.6％至2.0%之间。两项随机对照临床试验专门提供了双重抗血小板治疗相关的消化道出血风险的数据，显示相对危险度为1.78;发生1例不良反应所需要治疗的病例数(NNH)为130和1.96。关于消化道出血风险的研究数据相对较少。田纳西医疗救助数据库的一组接受氯吡格雷治疗的队列研究显示发生上消化道出血的概率为每年1.2％。关于单用氯吡格雷或接受双重抗血小板治疗的患者因胃肠道出血的死亡率数据目前较少。各种不同持续时间和设计的研究中，双重抗血小板治疗相关性消化道出血的病例死亡率较低(0～0.3％）。然而，消化道出血死亡的相对危险度大约在2.5，而且即便校正心血管发病率、年龄、性别、糖尿病、PCI状态和伴随的其他治疗，消化道出血仍然是死亡的一个重要预测因子。
三、噻吩吡啶相关性上消化道出血预防策略
噻吩吡啶本身并不诱发消化道溃疡或糜烂，但是其抗血小板作用可能促进之前因阿司匹林、非甾体类抗炎药或幽门螺杆菌感染而业已存在的病灶出血。抑制胃酸生成可通过促进胃溃疡愈合、黏膜糜烂修复和稳定血栓来减少应用噻吩吡啶时的上消化道出血。抑酸剂可用H2RA或PPI;两者的效果都已在预防抗血小板治疗相关的消化道出血应用中得到检测。
（一)组胺Hz受体阻滞剂
应用HzRA能够在24小时内抑制37%一68％的胃酸生成，标准剂量下对服用阿司匹林的患者有轻度保护作用。一项随机试验入选了404例服用阿司匹林的胃溃疡或食管炎患者，结果发现12周内胃十二指肠溃疡发病率法莫替丁组(3.8%)低于安慰剂组。但在另一项试验中，H2RA对服用氯吡格雷的患者并未显示出显著的保护作用。目前尚无随机试验直接对比HzRA和PPI在应用抗血小板治疗的心血管病患者中的预防效果。但是，观察性资料提示应用PPI预防上消化道出血可能优于H2RA。一项队列研究人选987位同时服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，发现应用PPI减少上消化道出血[优势比HzRA更为显著
（二）质子泵抑制剂
PPI减少胃酸分泌最长可达36小时。观察性资料提示接受抗血小板治疗的患者应用PPI减少消化道出血风险。在一项队列研究中，氯吡格雷相关的胃十二指肠溃疡出血风险基线为每年1.2%，而应用PP】将风险降低50%。同一研究中，≥3个消化道出血危险因素的患者应用PPI减少消化道出血绝对风险为每年2.8％.。一项大型病例对照研究比较了2779例经内镜检查确诊的上消化道出血患者和5532例对照，与单用噻吩吡啶相比，联用噻吩吡啶和PPI组上』肖化道出血较少(RR一0.19;95%CI 0.07~0.49)。asp肠溶片的心血管病患者被随机分为接受氯吡格雷加奥美拉唑和单用氯吡格雷组，结果发现两在一项近期的随机试验中，服用阿司匹林肠溶片的心血管病患者被随机分为接受氯吡格雷加奥美拉唑和单用氯吡格雷组，结果发现两者联用发生消化道事件（例如显性或隐性出血的复合终点，有症状的胃十二指肠溃疡或糜烂）较少。
PPI和氣吡格雷／普拉格雷的临床疗效
(一)PPI是否会降低氯毗格雷和普拉格雷的临床疗效？应用PPI和氯吡格雷联合治疗的患者比单用氯吡格雷治疗的患者心血管事件风险是否增高，已经有不同人群、规模和不同方法学严谨性程度的观察性研究，结果是复杂的：一些研究显示应用PPI与心血管事件有微小但是显著的相关性，但是另外一些研究则认为没有显著相关性。在阳性结果研究中，治疗效果的变化程度是有限的，风险比<2.0。无法确定各研究结果之间的差异是否因研究组之间的实验设计差异所造成。在观察性研究中，高危患者可能被选择性地给予PPI，从而可能造成心血管事件风险评估偏高。在普遍而有临床重要性的事件中出现微小而显著差异，仍提示出一个重要的公共卫生问题。PPI对临床疗效的影响已在回顾性研究随机试验的非随机化队列中得到了评价。一项入选13 608 例患者的研究中，患者被随机分到PCl术后应用氯吡格雷+PPl或普拉格雷+PPI两组，结果发现应用PPI并不影响一系列心血管事件（死亡、MI或者卒中）的发生，校正后氯吡格雷组HR=O.94；95％CI 0.80-1.11;普拉格雷组HR一1.00;95％CI 0.84~1.20。在这一研究中，应用PPI的种类并没有差异，包括奥美拉唑(n一1675)、兰索拉唑（n=441）、埃索美拉唑(n=613)和泮托拉唑(n一1844)。在功能不全的CYP2C19等位基因患者中进行的试验获得了类似的结果。在CREDO(clopidogrel for reduction of events during observation，氯吡格雷在观察期中减少心血管事件的作用）试验中，不论患者是否同时应用氯吡格雷治疗，应用PPI与心血管事件的增加相关。这些研究和观察性对比的证据在联用PPI和噻吩吡啶类的临床疗效方面并没有得出确切的结论。
（二）随机临床试验只有一项随机对照临床试验以心血管事件为终点研究氯吡格雷和PPl潜在的相互作用。在一项双盲、安慰剂对照试验中，3761位ACS或PCI的患者随机地给予固定剂量氯吡格雷和奥美拉唑联合治疗(75/20mg)或者仅给予氯吡格雷治疗。所有的患者都给予阿司匹林。研究结果显示，这两组在心血管樊点事件(MI、卒中、冠脉搭桥术、PCl、心血管死亡）上没有显著的差异(HR一O.99;95% CI 0.68一1.44)，但是氯吡格雷和奥美拉唑联合治疗组的胃肠道不良事件较少(HR--O.34；95% CI 0.18～0.63)。然而这项研究在未达到其计划的人数和持续时间时就停止了，心血管事件发生的数量很低(55和54例心血管事件）。结果心血管事件的CI较宽，而且不能排除高达44%的风险增加，这在临床上是非常值得注意的
（三）PPI的种类选择有没有影响？体外的药物代谢动力学研究显示，所有的PPl都不同程度地抑制CYP2C19，但是相对抑制程度随j PPI种类和检测方法的不同而不同。通过ADP诱导的血小板聚集试验比较氯吡格雷联合不同种没有头对头研究进格雷联合不同种类PF 合不同种没有头对头研穷出验比较氯吡格雷联合不同种类PPI 治疗的患者的药效学研究发现不同PPl对氯吡格雷表现出不同的抑制效果，但是几乎没有头对头研究j 行对比。综合分析氯吡格雷和普拉格雷的两项研究，所有PPI对于心血管死亡、MI和卒中的风险是类似而且和不联合应用PPI的患者的风险也没有差异(80）。在一个巢式病例对照研究中，MI后服用氯吡膨馳俲饑饿辦中，Ml后服用氯吡格雷患者中，同时服用泮托拉唑的患者MI或者PCI的再次入住院率比其他的PPI高。但是，一项对20 5c 己，一项对20 596 例患者的回顾性研究显示，无论是埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑还是雷贝拉唑，任何PPI对服用氯吡格雷的患者的心血管事件的发生率都没有影响。其他关于服用。其他关于服用氯吡格雷的患者的观察性研究示，各种PPl的心血管事件的风险是近似的。因而，虽然药代动力学和药效学的资料表明，不同的PPI对氯吡格雷活化必须的酶系的抑制程度不同，仍然没有足够的证据表明这些不同会导致有意义的临床结果差异。目前还没有直接比较氯吡格雷各雷治疗的患者应用疗的患者应用不同PPI的临床事件的前瞻性试验。（四）使相互作用最小化的给药时间
由于氯吡格雷和目前所有的PPI的血浆半衰期小于2小时，这两种药物的相互作用可能可以通过分离给药时间而最小化，甚至在弱CYP2C19代谢者中也可以达到这样的效果。在对72个健康个体的交’研究中，受试者给予标准剂量的氯吡格雷（首剂300mg，75mg/d维持）和超治疗剂量的奥美拉唑(80m d)，对血小板聚集的平均抑制作用在给药时间分开12小时时更大。想要评估这一假设需要进一步应用合适的药物剂量和有意义的临床终点事件。只有拿到了这类研究数据，我们才有充足的证据来推荐PPl的给药方法的改变。
四、结论
(一）支持PPI和噻吩吡啶类药物的显著临床相互作用的流行病学证据的评估当评价一个暴露因素和一个结果之间的可能因果关系时，推荐进行如下的考虑：①联系的强度；②不同样本间联系的一致性；③这种作用可能的生物学机制；④支持的实验室证据。应用这些原则于联合应用1.在得出阳性结果的观察性研究中，关联度的变化程度为轻度到中等(HR或OR<2)，但在非随机试验对于评估轻度到中等的关联度变化程度是必须的。目前唯一一个随机试验显示奥美拉唑和心血管事件没有显著的相关性，但这一结果的可信区间包含了高达44%的相对增加心血管事件风险的可能性。2.一些观察性研究中应用PPI和心血管事件增加表现出显著相关性，但结果并不一致，大多数的研究认为没有相关性。另外，现有的一些研究在方法学的严谨性方面差距较大。3.虽然以心血管事件为终点事件的临床研究并不确定，但是所提出的机制是生定，但是所提出的机制是生物学可能的：①由于基因多态性导致的氯吡格雷治疗患者的CYP2C19功能缺失下导致心血管事件的风险增加；②体外实验发现PPl可能抑制CYP2C19代谢。4.实验药效学资料一致显示，奥美拉唑削弱氯吡格雷对血小板的作用。另外」。另外的药效学研l。另外的药效学研究没有显示别的PPI对氯吡格雷的疗效有显著削弱作鞘』弱作用。由于缺乏大规模的随机试验来直接对比各利来直接对比各种不同药代动力学特征的PPI，目前要得出联合应用PPI和噻吩吡啶类药物将减弱抗血小板作用的结论仍然证据不足。正在进行中的SPICE.试验可能为此提供更多的解答并就这种相互作用的临床关联性提出问题。（二）风险/受益平衡：消化道出血风险对心血管事件风险
所有处方药都有其利弊，治疗的选择必须基于潜在的益处是否大于害处。对于ACS和PCl术后的患者来说，抗血小板药物的心血管益处远大于害处。同时，抗血小板药物显著增加消化道出血的风险。对单个患者而言，这些益处和风险的变化因个人特征而改变。必须根据患者个体或者目标人群的子群体的特性来达到风险/受益平衡是卫生工作者面临的一项挑战。
PPI和抗血小板药物的联合应用的一个原因是为了降低抗血小板药物引起的胃肠道并发症的风险。随着严重出血危险因素数量增加，胃肠道保护的需求也增加。上消化道出血史是最强的也是最一致的抗血小板治疗的消化道出血危险因素。有上消化道出血病史的ACS患者心血管事件风险较高，因此双重抗血小板治疗的同时合一种PPI可能是最佳的风险/受益平衡选择。对于行冠脉重建的稳定患者，考虑消化道出血史将影响血管重建方法的选择；如果选择植入支架，风险/受益折中将倾向于使用双重抗血小板加PPl治疗。高龄、合用华法林、激素或者NASID或幽门螺杆菌感染都会增加抗血小板治疗的消化道出血风险。PPl能有效降低存在消化道出血危险因素的患者的风险，并且由于药物相互作用，这种效果可能超过抗血小板治疗减少心血管事件的益处。没有消化道出血危险因素的患者从联合应用PPI中基本不会获得任何绝对风险降低的益处，因而风险/受益平衡倾向于单独使用抗血小板治疗。PPI减轻消化道症状的作用（如治疗消化不良）也可能会防止患者中断抗血小板治疗。因消化道出血而中断抗血小板治疗可能会增加心血管事件的风险。（三）H2RA是合适的替代品么，在哪些人群中是？
HzRA和安慰剂相比，能降低NSAID和抗血小板治疗引起的胃十二指肠溃疡的风险，但效果不如PPI。预防应用高剂量NSAID的患者发生溃疡，PPI也比H2RA有效的多，并且能有效降低使用阿司匹林或者噻吩吡啶类药物患者的消化道出血。目前的资料显示PPI优于H2RA，但H2RA可能在低消化道出血风险患者和非难治性胃食管反流患者中是一个合适的替代品。西咪替丁能竞争性抑制CYP2C19，因此其他的HzRA可能更适合和氯吡格雷联合治疗。
（四）未解决的问题和未来研究领域展望
关于使用噻吩吡啶治疗的患者胃肠道出血的知识还存在很多空白。噻吩吡啶相关的胃肠道出血的病理生理并不明确，需要进一步阐明。关于服用抗血小板药物的患者的消化道出血发生率需要更好的数据，特别是与那些可能改变出血风险的临床因素的关系。抗血小板治疗的出血风险和心血管受益的折中值得进一步的研究。降低服用抗血小板药物治疗的心血管病患者的消化道出血风险的策略的临床试验，特别是应用常用的PPI和高剂量的H2RA，将为对比替代治疗策略的疗效提供直接的证据。患者对抗血小板治疗的反应存在很大的差异，因此，在研究中应优先考虑实验室检查对个体化治疗的潜在性指导作用。无论是对CYP2C19变异的药物遗传学检测还是对血小板作用的检测都将可用于制定合适的治疗方案，指导药物类型的选择（噻吩吡啶类，PPI，H2RA)、药物剂量的选择，或者对两者的选择。虽然个体化治疗的理念是合理的并且很吸引人，但是这种治疗的实践经验证据不足。临床研究和对比结合日常护理的指导治疗的随机试验，就是通过对比不同方案的试验来指导治疗（如药物遗传学方面测试对血小板作用测试)。对具有特定检验结果的患者对比不同治疗选择的研究也将是很有用的：比如在基因测试中表现为弱代谢者或者在功能测试中表现为血小板抑制相对较弱的患者，应用高剂量的氯吡格雷将有怎么样的临床效果？最后我们需要评价最小化同时暴露在高浓度的PPI和噻吩吡啶中的给药间隔的临床疗效。
发表于 2012-5-9 18:00
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发表于 2012-5-10 05:33