磁共振波谱的临床应用

老*驼

磁共振成像在临床方面的诊断及预后评估价值已为大家所确认。而作为一种磁共振诊断的新技术，磁共振波谱（MagneticResonance Spectroscopy, MRS）正处于研究及临床应用之间。近年来磁共振波谱分析(MRS)的临床研究和应用发展较快[1,2]，随着高场强磁共振机的发展和技术的进步，MRS临床应用正越来越多，本文就MRS的有关技术和临床应用作一综述。
一、磁共振波谱分析基本原理[3,4]：
MRS 是利用磁共振现象和化学位移作用．对特定原子核及其化合物进行分析，无损伤性研究***组织生化代谢的一种新技术。而磁共振化学位移成像（MRSI）结合了磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）和波谱的优点，以波谱曲线的形式表示出MRI 上感兴趣区内物质生化代谢的变化，得到解剖形态与生化改变综合诊断。磁共振波谱分析的基本原理与MRI 相同，都是利用核磁共振的原理产生图像。但与MRI 根据磁共振信号的空间位置形成的分布图不同，MRS 是将一个空间内许多信号分别用不同的峰值曲线显示而成。其原理总的来说主要是通过射频脉冲激励被检物质的原于核，再将获得的磁共振信号经傅立叶变化，在化合物固有的位置上显示其波峰。任何原子核都具有磁距和自旋的特性并能产生磁共振信号；用于临床最常见的元素有氢(1H)，磷(31P)，碳(13C)，钠(23Na 及氟(19F)。其受激发后产生的信号构成了磁共振波谱成像的基础。在磁共振波谱分析中，我们可把从单一元素中所获得的信号进一步分解为各种化合物。由于磁场受到被检测的原于核周围的相联结的电子的屏蔽，因此磁场作用于原子核的效果并不是直接的，这就便信号的分解成为可能。不同化学环境中的原于核在不同的频率波段产生信号,这种磁共振频率分离的过程称作化学位移。这主要与磁场的强度有关，我们用极小的每百万单位来表示(PPM)。目前，人体临床研究多采用1.5 T 及以上场强的MRI 和MRS一体化装置。主要设备包括：磁体、射频接收及合
成设备、信号放大器和高性能计算机。MRS 检查前，一般先做MRI，根据图像提供的病变部位，对感兴趣区进行MRS检查。现最常用下列几种技术来获取代谢变化信号：1、表现线圈法：将表面线圈置于被检测部位的体表，这主要用于周围肌肉、皮肤和肝脏的检查；2、深部分辨表面线圈法：应用选择性脉冲激发距体表一定距离的单一层面，主要用于心脏的检查；3、选择性激发技术：利用梯度脉冲激发感兴趣区的中心点，可用于脑组织的检查。
二、MRS 临床应用医学领域波谱分析以31PMRS 及1HMRS 应用研究较多[1-3]，31P 在***能量代谢中有重要作用，同时组织31P 的峰值曲线数目不多，但化学位移值大，易于判断其峰值结果。生物组织31PMRS 可测出7 条不同的共振峰：磷酸单脂(PME)、磷酸二脂(PDE)、磷酸肌酸（PCr）、无机磷（topicphaphate ， Pi）和三磷酸腺昔（adenodnetriPbephate，ATP）中的γ β α 、、磷原子。这7 条共振峰在不同组织、不同代谢状态时的峰值是不同的，与正常标准对照，可判断每一个化合物的含量。另外，Pi 的化学位移受细胞内pH 值的影响，根据它的化学位移相对于PCr 的改变可测定细胞内的PH 值[3]。但磷在人体内丰度及灵敏度较低，而氢是人体最丰富的原子核，丰度和灵敏度均高，最易被检测到，检测设备要求相对简单，故近年来1H MRS 研究较多[2,5]
（一）肌肉系统MRS 的临床应用：就肌肉骨骼系统而言，现在研究和应用较多的是31P- MRS[3]，但也有用1H MRS 研究正常和疾病状态下横纹肌细胞内Cr、PCr 的变化者。由于生物组织中磷化合物的浓度主要与组织细胞的代谢密切相关，因此31P-MRS可通过测定磷代谢物的相对浓度来反应细胞的能量状态，从而无创性监测肌肉组织生物能量的转换利用[3,6]。正常骨骼肌内PCr多于ATP，而磷酸二脂更少。当肌肉运动增加时，PCr 向ATP 转化。PCr 量下降，乳酸堆积，Pi 位移造成肌肉内pH 下降；终止运动后，PCr 恢复，pH 值也上升。对假性肥大性肌营养不良、肌强直性营养不良、脊髓灰质炎、家族性脊椎肌萎缩病等神经肌肉疾病的31P MRS 发现病变肌肉的β-ATP/PCr 和Pi／PCr 值均较正常者升高，且ATP／PCr 值增高与疾病的严重程度有关，而肌强直性营养不良和家族性脊椎肌萎缩病GPC／PCr 明显升高，且具特异性[7]。利用31P MRS测定肌细胞内6-磷酸葡萄糖发现抗胰岛素型糖尿病其细胞葡萄糖转运及磷酸化障碍是其主要的原因[8]。
(二)肝脏
肝脏中许多化合物都含有31P,而且这些化合物参与细胞的能量代谢和与生物膜有关的磷脂代谢。因此31P MRS被广泛应用在研究肝脏的能量代谢和生化变化[3,9]。由于肝脏无PCr存在,故肝脏31P MRS峰值曲线上无PCr峰。肝硬化、肝炎和肝肿瘤31P MRS发现,肝硬化时全部6个共振峰中仅PME明显升高，输血后肝炎急性期同样是PME升高,但肝功能恢复后PME共振峰降低,约4个月后恢复至正常[10-12]。大肠癌肝转移PME比肝硬化更高,特别是Pi也升高,但与其他肝良性病变或正常肝相比,其它波峰显示降低。对何杰金氏病肝浸润的研究表明,当何杰金氏病肝浸润时,在31P MRS上PME/ATP和PME/Pi的比值均升高。提示31P MRS能显示普通影象学难以显示的系统性疾病(如何杰金氏病)肝浸润,。近来对肝肿瘤的研究还表明,肿瘤31P MRS主要变化是磷酸胆碱(PCHo)和磷酸胆胺[13]。1H MRS通过分析肝内代谢物含量多少和化学位移情况,也可了解肝脏代谢改变[1,14]。研究发现慢性肝炎谷氨酸及谷氨酰胺(Glx)、PME、葡萄糖及糖原（Glyu）与肝内脂肪比值增高，并与肝脏纤维化程度具有相关性，提示1H MRS在慢性肝炎的诊断及分期有重要作用[15]。目前应用1H MRS时存在的主要问题是:1Ｈ的化学位移范围较窄(8～10ppm),化合物的波峰相互重叠,造成区分困难。
（三）脑
目前脑的MRS 研究以1H MRS 报道较多，31PMRS 主要应用于研究组织能量代谢和生化改变。另外,由于Pi 的化学位移受细胞内PH 值的影响,可以根据它的化学位移改变,测定细胞内的PH 值。1H MRS 在脑部常用的测定物包括NAA（N-乙酰天门冬氨酸）、胆碱（Choline,Cho）、肌酸和磷酸肌酸(Creatine, Cr andPhosphocreatine, PCr)、乳酸(Lactine, Lac)、Glx, 肌醇（ Myo-inositol,MI ）、脂质等[2,3,16,17]。NAA 主要位成熟的神经元内及其突触内，位于波谱的2.02ppm 处，是正常波谱中最大的峰。多数脑疾病可损害神经元而出现NAA 的下降，如脑梗塞，神经细胞变性疾病，代谢性疾病，肿瘤及脱髓鞘疾病中NAA水平均下降，在癫痫病灶内NAA 水平也有降低。在这些疾病中神经元及突触受损减少。因此测定NAA 可能有助于对神经受损程度的估计及观察治疗效果。胆碱（Cho）反应的是脑组织内总的胆碱含量，包括磷酰胆碱、磷脂酰胆碱和磷酸甘油胆碱，其波峰位于3.2ppm 处，它是细胞膜代谢的产物之一。Cho 峰值的升高与神经胶质细胞功能活跃有关。脑胶质细胞肿瘤及脱髓鞘疾病时Cho 均有明显的升高。在脱髓鞘疾病中Cho 的升高反映了磷脂降解产物的堆积。肌酸包括肌酸和磷酸肌酸，它们参与体内的能量代谢，在正常脑组织中波峰相对稳定，位于3.0ppm 处，常用作对照值。在细胞量减少或能量耗竭时，如肿瘤和脑梗塞，其峰值也下降。肌醇波峰在3.56ppm 处,主要为调节渗透压,营养细胞,抗氧化作用及生成表面活性物质。而乳酸(Lac)峰具有独特波形，它包括两个明显的共振峰，称为“双尖波”。它是糖酵解的终产物，乳酸的出现表明有氧呼吸不再有效进行而出现代谢性酸中毒，Lac 位于波谱1.32ppm 处。脂质峰位于0.8，1.2，1.5 和6.0ppm 处。在脑肿瘤中这些代谢物的增加可反应组织坏死的进展。谷氨酸及谷氨酰胺位于波谱的2.1~2.4ppm 处，谷氨酸是一种兴奋性神经递质，在线粒体代谢中具有重要功能，γ-氨基丁酸是谷氨酸重要的代谢产物。谷氨酰胺参与解毒和神经递质活动。在肝性脑病和脑的缺血缺氧状态下增高。1、在脑组织发育过程中31P 和1H MRS均可用于显示几种不同代谢产物的信号改变, 可反应神经元生长分化、脑能量代谢和髓鞘化过程改变。31P MRS 研究发现, PME随年龄增长而下降，PDE 和PCr 增高，PH值和Pi 无变化[18]。1H MRS 发现,NAA 信号在生后一年内增加近两倍,肌酸也相应增加，而Cho 降低。因此,MRS 可了解脑组织发育的成熟度,同时提示在分析波谱时应考虑到年龄相关性变化。有学者报告在正常成人脑内各区域1HMRS 表现也不相同，NAA/Cho 在大脑灰质最高,在小脑最低,两者相差30%;,脑灰质较白质高,两者相差28%。Cr/Cho 在小脑最高,在白质最低,两者相差29%,而丘脑、小脑和灰质之间无显著性差异。NAA/Cr 比值灰质最高,小脑最低[19]。2、脑缺血及脑梗塞：MRS 可观察脑梗塞不同时期能量代谢、氨基酸及pH 的变化。急性期脑梗塞26 小时再通后患者的PCr 减低而Pi 升高，脑梗塞32 小时后PH 就开始下降，ATP 和PDE 信号也较健侧大脑为低，这说明脑组织能量代谢活性细胞的减少。31PMRS 用于脑梗塞的早期诊断，梗塞1.5~3.0小时后，MRI 的T2 才能发现异常信号，而31PMRS 在0.5 小时内就可出波峰的异常变化[20]。而脑梗塞急性期1H MRS 上NAA、PCr 下降，Cho 无改变，亚急性期和慢性期的各种信号均下降[2]。新生儿脑缺血PH 增高，被认为是细胞内碱中毒，H+／Na+交换机能障碍等细胞膜的机能障碍。可发生不同程度的PCr/Pi 改变，且在MRI 形态学改变之前即显示。1HMRS 表现为基底节ＮＡＡ峰值明显降低,提示神经元损伤。严重者早期可见Cr 信号下降,提示能量代谢障碍，乳酸信号则提示脑组织乏氧代谢。[21]3、髓鞘病变：神经变性脑病的1H MRS研究发现[2,16,22]，多数病变NAA 水平显著降低，而Canavan 病的NAA 信号则有明显增强，但未检测出Cho 信号。Leigh’s 病、神经轴突营养不良、Schilder 病和Cockayne 病的Cho 信号增强。
Alzheimer's 病和多发性皮层下梗塞性痴呆(MSID)是引起老年性痴呆的常见原因，31P MRS 显示Aleheimer’s 病的颞顶区PME和PME/PDE 升高，Pi 在额颞顶叶升高，而MSID 的Pcr/Pi 升高，故可利用31PMRS 来区分以上两种疾病[23]。
多发性硬化(MS)是中枢神经系统多发性局部脱髓鞘改变，继发神经胶质反应而形成局部硬化斑。MRS显示急性活动斑块内乳酸含量增多，NAA降低和Cho/Cr增高。慢性期不可逆硬化斑Cho/Cr正常，乳酸正常。通过质子代谢变化可区别MS的分期(如超急性和水肿病变，脱髓鞘病变以及亚急性至慢性期斑块)，并可作为观察疗效的方法[24]。4．放射性脑损伤: 放射性脑病急性及早期迟发性期，MRS 发现Cho 和MI/Cr 升高，NAA 浓度和峰值降低,NAA/Cr 及NAA/Cho 下降,有作者认为Cho 和MI/Cr 升高是放射性早期脑损伤的特征性表现[25]。MRS 表现的异常早于MRI 的形态学表现。而在放射性脑坏死区NAA、Cr 波峰下降，NAA/Cr、NAA/Cho 下降，坏死区Lac/Cr明显增高，Cho/Cr 明显降低。NAA 浓度进行性下降提示病变的进行性加重。
5．颞叶癫痫病人31P MRS分析发现病灶侧PCr／Pi较正常减少,1H MRS则表现为NAA降低，Cho及Cr增高，NAA/Cr降低[26] ,因此MRS分析有助于癫痫病灶的定位。6. 脑肿瘤研究：颅内肿瘤MRS 研究的主要目的是判断肿瘤的性质、分化程度、代谢状况以及对肿瘤治疗的反应。31P MRS显示肿瘤与正常脑组织的重要区别是，pH偏碱性，PCr 和PCr/ATP 下降。脑膜瘤PME和NTP 较正常脑组织升高，PCr 降低；星形细胞瘤和垂体瘤的PME 均较高；成髓细胞瘤PME 较脑膜瘤相对低，可能是肿瘤具浸润性，与正常组织分界不清所致[27]。脑肿瘤的1H MRS 的改变主要为：囊性和实质性肿瘤的NAA 均下降； Cho 在多数实质性肿瘤中升高，恶性程度越高越明显；Lac 在肿瘤中升高，与肿瘤恶性度无关；Cr 下降；轴内肿瘤的PCr 下降程度较轴外肿瘤小；而NAA在轴外肿瘤中完全消失。与正常脑组织相比，脑肿瘤的Cr/Cho 和NAA/Cho 均降低。脑膜瘤和转移瘤的Cr 信号明显降低。胶质瘤可清楚地测到乳酸信号。肿瘤的恶性程度不同，MRS 上的改变也有差异，随着肿瘤恶性程度的增高，NAA/ChO、Cr/Cho 有下降趋势， 星形细胞瘤随着分级的升高,NAA/Cho 下降，但由于同一个肿瘤的不同区域的波谱变化要比不同组织特征肿瘤波谱变化的区别要大，故1H MRS 对鉴别诊断仍较有限[2,28]。对脑肿瘤放疗反应可根据1H MRS中Cho的变化来判断，慢性放射性坏死区Cho下降，而肿瘤复发的Cho升高[29]。
五、其它：实验研究表明MRS同样适于心肌检测,但临床心肌MRS要求有可靠的定位技术来弥补心脏的运动效应, 冠心病人在出现症状前MRS即可发现心肌PCr/ATP改变。扩张性心肌病及严重主动脉瓣病变患者的PCr/ATP比例与心肌功能不全程度之间具有良好的一致性,轻、重度心功能不全的PCr/ATP比值存在显著差异,抗心衰治疗后PCr/ATP比值明显升高,提示MRS还可用于心肌病变的疗效观察[3]。Gary等[30]研究表明前列腺的1H MRS有助于前列腺癌与前列腺增生症的区分。近年来1H MRS用于体外测量乳腺组织发现乳腺恶性肿瘤其磷酸胆碱、磷酸乙醇胺、胺基乙磺酸等较对照组增高[31]。而在器官移植过程中及术后监测的31PMRS及1H MRS应用研究也有报道[32]，如肾移植术后的初期31P MRS研究中Pi峰值升高,这表明肾移植开始在能量代谢方面有一个适应期,这阶段肾实质受损导致Pi增加。
小结
MRS作为一种无创性研究***器官组织代谢、生化变化及化合物定量分析的方法，目前在肌肉、脑部及肝脏应用研究较多，对前列腺、心脏和器官移植方面的MRS研究也有少量报告。初步的研究表明MRS在多种疾病的诊断、鉴别及预后评估上有着重要的作用，随着MRI/MRS装置不断改进、软件开发及临床研究的不断深入,人们通过MRS对各种疾病的生化代谢的认识将不断提高,MRS必能为临床的诊断和治疗提供更多有重要价值的信息。近来磁共振波谱成像(MRSI)的应用,使人们能更进一步地观察代谢物的分布、浓度等情况。但MRS的临床研究尚处于起步阶段。