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[糖尿病] 治疗2型糖尿病 磺脲类降糖药仍居重要地位

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发表于 2011-9-29 21:09 | 显示全部楼层 |阅读模式

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治疗2型糖尿病 磺脲类降糖药仍居重要地位_第二军医大学长海医院_邹大进_心血管网
一、有关磺脲类药物(SU)
    存在的争议
     1. SU增加心脏事件?
     
SU通过与KATP通道的亚单位——高亲和性SU受体(SUR1)结合,关闭胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子(KATP)通道来促进胰岛素的分泌。然而研究表明,KATP通道也存在于胰岛以外的其他组织细胞,如心脏、血管平滑肌和骨骼肌细胞中,包括2种亚单位:调节性SURs和内向整流K通道(KIR)。SURs具有3种同分异构体:SUR1、SUR2A和SUR2B,其中SUR1主要位于胰岛β细胞上,SUR2A位于心肌和骨骼肌细胞上,SUR2B位于平滑肌细胞上。
     
在缺血缺氧状态下,心肌和血管平滑肌细胞上的KATP通道开放,使心肌收缩力减小,并减少能量消耗,但会增加心律失常的危险。体内短暂的心肌缺血可使心脏更好地适应以后缺血缺氧的发生,这种现象称为“缺血预适应”。缺血预适应通过使心肌短暂缺血和再灌注可以显著减少随后的长期缺血引起的组织坏死。但若SU与SUR2A和SUR2B结合,将会导致KATP通道关闭,使缺血预适应消失,不利于心肌的血液{MOD}和心肌保护,从而影响心肌收缩力,导致心律失常和猝死的发生。因此,SU是否会与SUR2A和SUR2B结合成为问题的关键。体外结合研究显示,不同的SU与SURs的结合力不同,对胰腺、心肌及血管平滑肌细胞SURs受体的选择性结合力不同。

     
既往研究显示,格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等药物对SUR1选择性较强,而对SUR2A及SUR2B作用较弱。在临床应用情况下,格列吡嗪控释片(GITS,商品名:瑞易宁?誖,5
mg)产生的药物血浆总浓度为60 ng/ml,远远低于与SUR2A和SUR2B的结合浓度。而格列苯脲(5 mg)产生的总血浆浓度为104
ng/ml,与SUR2A和SUR2B的结合浓度接近。因此,在常规用药情况下,GITS不太可能与SUR2A和SUR2B结合,所以对缺血预适应无影响。
     2. SU对胰岛β细胞存在过度**?
     
英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示,无论是强化治疗还是一般治疗,患者血糖均呈进行性恶化,除非可保护β细胞功能,否则不能阻止2型糖尿病的进展。在有临床症状的2型糖尿病第一阶段,SU单药治疗可有效降低血糖和改善HbA1C;至第二阶段,剩余的β细胞胰岛素储备严重受损,可释放的胰岛素已不足以控制血糖,此时SU需要与其他类型的降糖药联用才可达满意疗效;到最后的第三阶段,胰腺β细胞胰岛素分泌储备非常差,此时磺脲类无效。因此,在β细胞功能衰竭的糖尿病晚期不宜使用SU。研究者对β细胞功能进行纵向评价,发现在单纯饮食治疗组、二甲双胍治疗组、SU治疗组中,2型糖尿病患者的β细胞功能以相同的速率衰减,提示β细胞功能的衰减与治疗药物无关。
     3. SU引发β细胞凋亡?
     
过去认为,SU通过持续**胰岛β细胞分泌胰岛素而达到降血糖的作用,这种长期持续的**,在2型糖尿病患者胰岛β细胞功能受损的基础上,可诱发胰岛β细胞凋亡。Kwame等将18例诊断为糖耐量受损(IGT)的肥胖美籍非洲人随机分为2组,治疗组口服采用胃肠控制系统制备的GITS
5
mg/日,对照组用安慰剂,平均随访24个月。结果显示,长期服用GITS组较安慰剂组的胰岛素敏感性显著增加,并显著恢复了第一时相胰岛素的分泌峰值,胰岛β细胞功能得以显著恢复。
     
UKPDS研究比较了接受饮食控制、磺脲类和二甲双胍治疗的患者在随访6年间,β细胞功能的改变。结果显示,饮食控制和二甲双胍治疗组的患者β细胞功能呈逐渐下降趋势;而服用SU的患者,在治疗的第1年,β细胞功能有所增加,随后缓慢减退,但在治疗结束时,仍好于基线时的β细胞功能。总体上,SU组的β细胞功能变化趋势好于二甲双胍组和饮食控制组。
UKPDS研究还比较了饮食控制、胰岛素、磺脲类和二甲双胍在9年随访期间对血糖控制的疗效。在最初的3年期间,胰岛素、磺脲类和二甲双胍的疗效相似,但至第9年,胰岛素和SU对血糖的控制效果明显优于二甲双胍(P<0.001)。
     4. SU是否该退居2型糖尿病的三线治疗药物?
     已公认的SU有效性
     降糖疗效
     对于起始治疗时HbA1C<10%、空腹血糖(FPG)为200 mg/dl的2型糖尿病患者,SU可降低FPG60~70
mg/dl,HbA1C降低1.5%~2.0%。SU对胰岛β细胞的**效应在一定程度上还受血糖浓度的影响,即所谓的“葡萄糖依赖作用”。现有资料显示,GITS和格列齐特缓释剂在药理剂量时,每日口服1次维持24小时较低的血药浓度,可获得较普通剂型和格列苯脲相似或更稳定的血糖控制,低血糖事件发生也更少。
     现有数据显示,第二代SU中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂均可改善负荷后第一时相的胰岛素分泌。
     调脂作用
     
SU对血脂无明显影响或有较轻的改善作用,如甘油三酯(TG)水平下降可能是继发于血糖下降的间接作用。一项为期15周的GEST研究显示,在随访期末,GITS治疗组患者的FPG与HbA1C水平显著低于安慰剂组,且未出现明显低血糖症状或血糖<55
mg/dl。在安慰剂组,患者平均体重较基线下降2%,而GITS组患者的体重增加不足1%。可见,GITS对体重的影响不明显。GEST研究还观察了GITS对脂蛋白的影响,发现它可降低TC和TG,升***DL-C,但对LDL-C无明显作用。
     增加葡萄糖利用
     葡萄糖钳夹技术研究发现,SU除了对β细胞有直接**作用外,还可增加外周葡萄糖利用率10%~52%。
     SU的安全性有长期证据证明
     低血糖反应
     
SU最常见的不良反应为低血糖,主要因素有高龄、饮酒、肝/肾疾病和多种药物间相互作用。氯磺丙脲和格列苯脲为长效SU,格列苯脲的代谢产物也具降糖活性,两者均由肾脏排泄,因此在老年患者尤其是合并有肾功能减退者常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和GITS也为长效制剂,但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列苯脲显著降低。随着SU剂型的改进,如GITS等新剂型的出现,患者低血糖发生率已显著下降。只要严格选择适应证,避免禁忌证,服药后按时进餐,运动时加餐,大多患者可避免低血糖。
     体重增加
     临床研究显示,GITS与格列美脲增加体重的作用不显著或较其他二代SU低。通过积极改善生活方式,也可以避免治疗后的体重增加。
     其他不良反应少见
     
包括恶心、呕吐、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常、白细胞减少、粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而引起的低钠血症和水潴留。
     2005年IDF糖尿病指南肯定了SU的地位
     
2005年国际糖尿病联盟(IDF)全球糖尿病指南首次根据经济情况设定了“保健层次”,即最低保健、标准保健和高级保健。以标准保健为例,在口服降糖药治疗时,生活方式干预是每例患者的起始治疗,通过饮食和运动干预后,进行生活方式教育,如果HbA1c仍未<6.5%,则行药物治疗。对于肥胖患者,二甲双胍疗效好,开始就可使用,而有肾功能损害或对二甲双胍不耐受者禁用。对于非肥胖2型糖尿病患者,基础治疗仍可选二甲双胍,也可首选磺脲类。对二甲双胍不耐受者应以磺脲类作为一线治疗。无论双胍或磺脲类,只要单药治疗时HbA1C>6.5%,都可采用联合治疗,如果药物的依从性有问题,则可使用每天1次的磺脲类制剂(如GITS)。标准治疗建议联合治疗,可采用格列酮类或α葡萄糖苷酶抑制剂。IDF指出:二甲双胍与SU仍是一线治疗选择,SU适用于从最早期至最晚期阶段的治疗,特别关注1天1次的SU(如GITS)。因此,SU仍是2型糖尿病患者的一线治疗药物。
    二、正确选择SU剂量
     
SU每日使用剂量范围较大,在一定剂量范围内,SU降糖作用呈剂量依赖性,这取决于患者尚存的胰岛功能,但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强,相反不良反应明显增加。大剂量SU对患者胰岛功能、心血管事件均有一定影响。Scot等对5795例2型糖尿病患者进行口服降糖药治疗,其中120例患者口服一代SU,4138例口服格列苯脲,1537例口服二甲双胍,平均随访9年。结果表明,口服大剂量一代SU及口服大剂量格列苯脲治疗组患者心血管风险较低剂量SU治疗组明显增加。
     
格列吡嗪治疗2型糖尿病研究显示,使用药物最大推荐剂量与使用这一剂量的1/2~2/3相比,促胰岛素分泌作用反而较弱,血糖控制也较差。因此,SU剂量不宜过大,选择合适的中小剂量SU降低血糖,如GITS
5~10 mg/日,即可达到良好的降糖效果。
    三、重新认识SU继发性失效
     
SU继发失效是指2型糖尿病患者曾有效地使用某种磺脲类降糖药l个月或更长时间,但后来虽剂量充足,疗程1个月以上,仍无效或效果很差。目前,尽管SU是公认的控制2型糖尿病的有效药物,但在口服SU的2型糖尿病患者中,该药物的继发失效率正以每年5%~10%的速度递增,5年累计失效率达50%。对于SU的继发性失效机制存在多种学说,许多临床医生将这种药物活性的丧失归因于SU耗竭了β细胞。但一些研究认为,高浓度SU持续**β细胞可能减弱β细胞KATP通道对SU的反应。一旦发现SU失效,首先应检查是否存在可以消除的诱因(如饮食控制不佳、缺乏运动、肥胖等),如有则予以纠正。如果经处理后患者病情仍未得到良好控制,可考虑选用其他类型的降糖药。
     
目前,国内外都倾向于及早加用胰岛素联合治疗,这对于补充内源性胰岛素分泌之不足、迅速控制血糖、减轻高血糖的毒性作用、保护残留的胰岛功能具有重要意义。不仅如此,两者联用还可节省外源性胰岛素用量,避免高胰岛素血症的危害。临床上有些继发性失效的患者,配合胰岛素治疗一段时间后,有可能明显改善胰岛β细胞功能,并恢复对口服降糖药的敏感性,甚至重新改用口服降糖药治疗。当然,如果患者胰岛功能严重受损,几乎无分泌功能,则应完全换用胰岛素治疗。也有少数SU继发性失效者联用双胍类、胰岛素增敏剂、α-糖苷酶抑制剂等药物后,药效又重新恢复,这可能与这类药物可改善胰岛素抵抗和协同降糖作用有关。
     综上所述,SU在2型糖尿病降糖治疗中仍居重要地位,为糖尿病一线用药,尤其是格列吡嗪控释片不良反应小,降血糖效果更显著。
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