抗RAAS与肾脏保护研究进展（提纲）

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抗RAAS与肾脏保护研究进展（提纲）
卫计委中日友好医院 作者：谌贻璞　      
近几年，对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）认识有新进展，对肾脏局部合成RAAS成分有新发现，而且治疗RAAS的新药在不断涌现，因此有必要对此进行复习，以利知识更新。
一、前肾素与肾素
      
2002年在某些细胞（包括肾小球系膜细胞，血管平滑肌细胞）细胞膜上发现了前肾素/肾素受体，它具有如下重要功能：捕获循环中的前肾素/肾素，将它们浓缩于细胞膜；前肾素与其结合后分子构象改变，活性位点暴露，转换成具有催化活性的肾素；肾素与其结合后，催化血管紧张素原生成AngⅠ的活性明显增加（4倍）。上述功能均与生成AngⅡ相关。除此而外，前肾素/肾素与受体结合还能活化细胞内信号转导途径ERK1/2，使细胞表型变化，出现细胞增殖等反应。所以，如果前肾素/肾素受体拮抗剂问世，将可能在治疗高血压及保护靶器官上提供一有效手段。
      
另外，近年肾素抑制剂Aliskiren已完成了3期临床观察，明年将在欧美上市。Aliskiren能与肾素分子结合，阻断其裂解血管紧张素原活性，而拮抗肾素催化AngⅠ生成效应。已有临床观察资料显示：Aliskiren降压效果强（与ACEI/ARB疗效相当），作用持久（能24h持续降压），对老年人与非老年人疗效一样；与ACEI、ARB、钙通道阻滞剂或利尿剂合用能增加降压疗效；药物不良反应轻，与安慰剂相当。并有初步资料显示Aliskire能减少尿蛋白及减轻肾脏炎症。现在全面评价Aliskire对糖尿病肾病肾脏保护作用的循证医学试验AVOID正在进行中。
二、血管紧张素Ⅱ
      
已知体内肾素-血管紧张素系统（RAS）有循环RAS与器官局部RAS之分。循环AngⅡ起短时效应，组织AngⅡ起长时效应；循环AngⅡ浓度低，组织AngⅡ浓度高。van
Kats等报道，肾组织AngⅡ浓度是循环AngⅡ浓度的60～100倍，其中85%为器官局部产生，仅15%来源于循环（由AT1R介导摄取）。
      
所以，ACEI/ARB用于高血压治疗或保护肾脏治疗时的用法应有所不同。治疗高血压应采用常规剂量与其它降压药物联合应用，而保护肾脏治疗必须“大量”（最佳剂量仍不详，有报道ARB类药用达每天8～12片）、“长期”（有报道持续用药达6年以上）、“联合用药”（大量ACEI常难耐受，需并用ARB）。不过，服用ACEI/ARB均需遵守“从小量开始，能耐受再逐渐加量”原则，老年人、肾功能不全病人尤应小心，服药过程中需避免血容量（包括肾脏有效血容量）不足发生（否则会导致血清肌酐异常增高）。
三、血管紧张素转换酶2及血管紧张素1-7
      
2000年在RAS中发现了一个新催化酶，即ACE2。该酶体内分布与ACE基本相同，也存在于肾脏（肾小管、肾小球及血管内皮）。其分子结构40%与ACE同，但作用底物却完全相异，它催化AngⅠ（1-10）生成Ang1-9（它能进一步被ACE催化成Ang1-7），并催化AngⅡ（1-8）生成Ang1-7。Ang1-7能通过与其受体Ang1-7R结合发挥扩血管等效应，同时Ang1-7还能通过拮抗AngⅡ（抑制ACE活性减少AngⅡ生成，与AT1R竞争性结合阻断AngⅡ作用）而发挥上述效应。
已有研究显示，在应用ACEI或ARB后，肾脏ACE2活性能分别上升72%及43%，从而显著增加肾脏Ang1-7生成。所以ACEI/ARB的抗高血压肾脏保护效应，除能通过拮抗AngⅡ发挥外，也能通过增加Ang1-7生成而起效。
      
对ACE2及Ang1-7的认识，已**研究者把它们作为治疗靶点开发新药。2002年已有学者用血管肽酶抑制剂Omapatrilat治疗自发高血压大鼠，发现它确能增加ACE2活性，**Ang1-7生成，降低高血压，但是由于其副作用明显而未不能应用于人类。这类新药还在继续研究中。
四、醛固酮
      
管肾脏局部RAS、包括肾脏合成组织AngⅡ已被发现10余年，但是，认识到肾脏也能合成组织醛固酮才是近年的事。上海华山医院肾内科及我们先后发现肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞能合成醛固酮，而且已有文献证明肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞及肾间质成纤维细胞内还有醛固酮受体存在，为此肾脏生成的组织醛固酮也可能在肾脏局部通过旁分泌及自分泌途径发挥致病作用（如分泌TGFβ促细胞外基质合成）。
      
2002年选择性醛固酮受体拮抗剂Eplerenone已问世，动物试验及临床观察显示，它能拮抗循环醛固酮降低高血压，并能拮抗组织醛固酮保护肾脏（如呈现非血压依耐性减少尿蛋白效应等）。当Eplerenone与ACEI/ARB并用时，还能相互协同增加疗效。