慢性心力衰竭治疗中洋地黄的应用

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慢性心力衰竭治疗中洋地黄的应用
洋地黄是心血管疾病治疗领域中已有200多年悠久历史的药物。近l0余年来，随着关于洋地黄的一大规模、设计严密的临床试验的发表，使得人们对洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的地位有了进一步的认识和新的评价。
1洋地黄治疗慢性心力衰竭的原则
慢性心力衰竭治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状，提高生活质量，减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势，但尚无提高存活率和改善预后的有力证据。
1．1洋地黄在慢性心力衰竭中的适应证和禁忌证洋地黄治疗慢性心力衰竭的主要适应证为：(1)左心室收缩功能障碍为主的轻、中度心力衰竭患者(不论有无心房颤动)，持续有心衰的症状和体征，不管是否接受ACEl和β-受体阻滞剂治疗，均应予洋地黄治疗；对于重度心力衰竭[症状严重、左心室射血分数(LVEF)<0.25、X线胸片示心脏扩大]，***治疗所获得的益处可能更大；(2)对于舒张功能障碍为主的心衰，若合并房颤者或对优化的药物治疗方案反应不佳者可考虑给予洋地黄治疗。不推荐***用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能I级)的治疗。***在下列入群中应避免使用或不得已应用时应当非常小心：高龄、急性冠脉综合征、肾功能衰竭。以下情况应列为禁忌证：心动过缓、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、颈动脉窦综合征、预激综合征、肥厚型梗阻性心肌病、低钾血症、高钙血症。
1．2***的使用方法和剂量  (1)对于肾功能正常者，***一般需经过4～5个半衰期或7～10 d达到稳态血药质量浓度；对于。肾功能受损者，则达到稳态血药质量浓度的时间也要相应延长，此时应调整药物剂量或服药间隔，以免发生药物蓄积中毒。(2)目前多采用维持量疗法，0.125-0.250 mg／d；对于70岁以上或肾功能受损者，***宜用小剂量为0.125 mg／d或隔日1次。必要时，如为了控制心房颤动的心室率，可采用较大剂量(0.375～0.500 mg／d)，但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量。(3)血清***质量浓度受到诸多因素的影响，不仅与个体差异有关，而且与患者正服用的其它药物、肾功能情况等有关。同一***剂量可以产生不同的***血清质量浓度，不同的***剂量也可以产生相似的***血清质量浓度，因此，须强调个体化原则。在最后一次给药后6 h进行***血清质量浓度测定可以指导***剂量的选择。
关于洋地黄在慢性心力衰竭中应用的剂量，目前还没有一致的意见。PROMISE试验的亚组分析发现，血清***质量浓度>1.1 μg／L时病死率显著增高。Adams等对PROVED，RADIANCE两个试验根据不同的***血清质量浓度进行了亚组分析，3组之间在主要终点事件上差异无显著性，但是***低血清质量浓度时发生心衰恶化的可能更小(3组出现心衰恶化的发生率分别为6％、9％、12％)。2003年Rathore等对DIG试验进行了亚组分析，以评价不同***血清质量浓度对慢性心力衰竭患者总病死率的影响，研究表明，***血清质量浓度0.5～0.8μg／L组，与安慰剂相比可降低总病死率；***血清质量浓度0.9～1.1μg／L组对总病死率没有影响；而***血清质量浓度≥l.2μg／L组总病死率增加。
1．3***与利尿剂、ACEl和β-受体阻滞剂联合应用可以提高生存率、改善预后。若患者临床症状改善，确定利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂足以控制症状，可以停用***。β-受体阻滞剂开始应用时有可能使血流动力学恶化，合用***可以为其保驾护航；而β-受体阻滞剂的使用可增加应用***的安全性，因其可抑制缺血性心衰患者中***诱导所致的恶性心律失常。
2洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的评价
2．1慢性收缩性心力衰竭  已有相当多的临床试验表明***对慢性收缩性心力衰竭有益处。PROVED，RADIANCE均为前瞻性、多中心、安慰剂对照的***的停用试验，目的是评价在稳定的轻-中度心力衰竭(NYHA Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≤0.35)患者中停用***后对心力衰竭的影响。所有研究对象均为窦性心律，基线血清***质量浓度为0.9～2.0 μg／L：RADIANCE研究中所有患者还同时服用ACEI抑制剂。当心力衰竭稳定以后，所有病人被随机分成继续应用***组或停用***改用安慰剂治疗组，在PROVED试验中有40％的病人、在RADIANCE试验中有28％的病人接受了安慰剂治疗，试验结果显示因心力衰竭恶化以致需要额外的干预，安慰剂组要比***组分别多20％和6％，但是这两个研究均没有观察***对慢性心力衰竭患者生存率的影响。DIMT研究表明***治疗与安慰剂相比可显著增加心衰病人的运动时间。DIG试验是迄今为止规模最大的随机化、安慰剂对照的临床试验，进一步证实了***在窦性心律心力衰竭患者中的应用价值。该试验由两部分组成，即主体试验部分和辅助试验部分。主体试验观察了6 800例窦性心律伴LVEF≤0.45的轻、中度心力衰竭患者，在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用***或安慰剂，随访28～58个月(平均37个月)。结果显示，***虽不能降低心力衰竭患者的总病死率，但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P=0.06)(因其它原因导致死亡轻度增加，该作用被抵消了)；还可改善运动耐量及左室功能，患者因心力衰竭加重的住院率减少28％。
2．2慢性舒张性心力衰竭  据统计，在心力衰竭病人中，有30％~40％的病人其收缩功能尚好，但表现为舒张功能障碍为主，这些病人称为舒张性心力衰竭。在DIG试验的辅助试验部分，观察了988例窦性心律伴LVEF>0.45(舒张功能障碍为主)的患者，研究表明***治疗慢性舒张性心力衰竭，同样可降低因心力衰竭恶化而死亡的趋势，证实了***也可用于舒张功能不全者。
2．3洋地黄的不良反应和药物相互作用：***的不良反应不仅与***的剂量有关，而且与合并用药(如非保钾利尿剂)或病人的基础状况(如肾功能不全、缺血、低镁血症、心脏淀粉样变性等)有关。其主要不良反应包括：(1)心律失常(期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞)。(2)胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)。(3)神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。这些不良反应常出现在血清***质量浓度>2.0μg/L时，但也可见于***质量浓度较低时。无中毒者和中毒者血清***质量浓度间有明显重叠现象，特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因酰胺、胺碘酮、双异丙吡胺、普罗帕酮等与***合用时，可使血清***质量浓度增加，从而增加洋地黄中毒的发生率。尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多，但近几年的临床试验指出大多数心力衰竭患者对***具有良好的耐受性，DIG试验中70％的患者***用到了0.25 mg／d。***的不良反应主要出现在***高血清质量浓度时。
3洋地黄在特殊人群中应用的评价
3．1妇女  慢性心力衰竭病人中超过50％的病人为女性。一项DIG试验的回顾性分析曾认为在女性慢性心力衰竭中使用***时，总病死率可能高于男性患者，但得出这个结论时作者当时没有考虑到血清***质量浓度的差异。同一作者后续的DIG试验的回顾性分析了血清***质量浓度与总病死率的关系，发现妇女***高血清质量浓度的比例高于男性患者，与男性一样也具有随血清***质量浓度增加而总病死率增加的趋势，但***治疗组女性总病死率与安慰剂组相比差异无统计学意义。尽管如此，对女性仍需谨慎、小剂量给药。
3．2老年人  由于老年人体重较轻，而且肾功能往往受损，因此***需小心使用。***可能对老年舒张性心力衰竭患者没有益处，因此不主张应用，除非有心房颤动伴快速性心室率。
3．3冠状动脉疾病  心肌缺血本身可抑制Na+泵活性，致使心肌组织对***的致心律失常作用很敏感，即使在低血清***质量浓度时亦可出现洋地黄中毒。应慎用于急性冠脉综合征或有显著心肌缺血的患者。必须使用时，应从很小剂量***开始。
3．4急性心力衰竭  对于伴有快速心室率心房颤动的急性心力衰竭，应使用静脉洋地黄制剂，不用口服制剂。一般而言，急性心力衰竭并非***的应用指征，***仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。
3．5单独的右室心衰  ***可增加原发性肺动脉高压所致右心室心衰患者的心输出量，降低血去甲。肾上腺浓度，但没有临床证据支持***应用于单独的右室心衰对其总病死率有益处。
综上所述，***在慢性心力衰竭中治疗的有效血药质量浓度在0.5～1.1μg/L，可使患者得到有益的或无害的血流动力学、神经内分泌以及控制总病死率方面的效果。***可改善轻、中度心力衰竭患者的症状，提高生活质量，增强心功能和运动耐量。***可用于心力衰竭伴窦性心律者。同样也证实了洋地黄作为正性肌力药物，既不降低心力衰竭患者的总病死率，也不增加心力衰竭患者的总病死率，但可降低因心衰恶化所致的病死率和住院率。

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