青霉素不敏感肺炎链球菌研究进展

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肺炎链球菌是人体鼻咽部的正常菌群,当机体免疫力下降或获得新血清型时可引起侵袭性疾病,是社区获得性肺炎(CAP)的最重要病原菌,同时也是中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎的主要病原菌。青霉素一直是治疗肺炎链球菌感染的首选抗生素,但自20世纪80年代以来,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)开始在世界范围内流行。PRSP不仅对青霉素耐药,也对其他β-内酰胺类、大环内酯类等抗生素耐药,这给临床治疗和患者预后带来不良青霉素不敏感
肺炎链球菌的流行病学
　美国疾病控制中心早在1974-1987年的调查结果显示PRSP检出率<1%,到1994-1996年,该比率升至10%,而目前已超过30%,其中半数对阿莫西林耐药。全球细菌耐药性监测(SE***Y)显示,1997-1999年PRSP的检出率在亚太地区、美国、拉丁美洲和欧洲分别为17.8%、14%、11.7%和10.4%。亚洲耐药病原学监测网(ANSORP)2000-2001年的数据表明,29.4%的肺炎链球菌为PRSP,23%为青霉素中介肺炎链球菌(PISP),只有52.4%为青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP),其中越南耐药率最高,达71.4%,韩国、中国**、中国香港、中国大陆分别为54.8%、43.2%、38.6%和23.4%。1997-2000年,我国文献报道青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)检出率为8.8%~22.5%。而2005-2006年我国9家教学医院对分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析显示,PNSP的检出率为47.5%(PRSP:24.5%,PISP:23%),其中儿童患者的PNSP检出率高达69.4%,成人为35.5%。
    由于耐药机制相似,青霉素与头孢菌素存在交叉耐药,肺炎链球菌在对青霉素耐药增加的同时,对头孢菌素的耐药也呈上升趋势,并具有明显的地域差异。2001-2003年亚洲多国耐药监测提示,肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药形势严峻(表1)。2005 -2006年我国一项研究显示,PRSP对头孢克洛、头孢丙烯和头孢曲松的耐药率分别为97.1%、94.2%和23.6%;PISP对头孢克洛、头孢丙烯等的耐药率同样很高(表2)。
  肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制及传播方式
  1.耐药机制
  　青霉素结合蛋白(PBP)是β-内酰胺类抗生素的作用靶点。肺炎链球菌对青霉素耐药的机制主要是细菌细胞壁上的PBP基因发生变异,随即高分子量PBP的结构发生改变,使其对抗生素分子的亲和力降低而产生耐药。通常单独的PBP基因变异只会造成低耐药菌株,而高水平耐药通常是多个PBP联合变异的结果。因为PRSP由PBP变异所致,所以或多或少涉及到头孢菌素,这就是PRSP对头孢菌素耐药的根本原因。
2.耐药的传播方式
要控制肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药,重要措施之一就是控制耐药基因的传播。肺炎链球菌青霉素等耐药基因的传播方式主要有3种:①同源重组,肺炎链球菌的重组突变是一个逐步完成的过程,每一次重组突变,均使耐药水平有一定程度的提高,通过多次基因重组,抗生素对该克隆的最小抑菌浓度(MIC)超过了一定的折点值,最终形成了耐药菌株;②自然转化,也是肺炎链球菌在不同菌株间通过耐药基因水平转移引起耐药性播散的分子机制;③克隆传播,许多国家通过耐药谱、血清型、DNA同源性和PBP1a、2b、2x指纹图等多种描述手段证实有耐药克隆在全球流行。来自亚洲11个国家14所研究中心的数据显示,西班牙23F和中国**19F耐药克隆株存在于亚洲地区的多个国家,说明全球流行的耐药克隆株也在亚洲地区广泛传播和繁殖。
PRSP感染带给临床的挑战
多篇报道认为,PRSP引起CAP出现并发症和菌血症的比例高于PSSP。费金(Feikin)等对5837例肺炎链球菌肺炎患者的危险因素分析结果表明,排除年龄、基础疾病、人种和地域等因素的影响,青霉素MIC为 4.0 μg/ml 或头孢噻肟MIC为2.0 μg/ml的菌株感染显著增加住院4天后患者的病死率。另一项研究结果显示,耐药肺炎链球菌感染更易引起化脓症。一项回顾研究表明, 由PSSP、PNSP导致的菌血症病死率分别为15.7%和19.4%;与PSSP导致的菌血症相比,PNSP、PISP和PRSP所致死亡的相关危险度分别为1.31、1.34和1.29;校正后结果显示,与PSSP相比,PNSP死亡相对危险度为1.29。以上研究结果表明,PNSP感染更易导致化脓性病变和增加短期死亡率,还可能严重影响CAP患者的临床疗效和预后。
  PNSP感染的防止策略
　通常认为,首先应合理应用抗生素,包括适当的用药指征、充足的剂量、足够的疗程以及抗生素种类的正确选择(联合用药可能降低耐药的发生率)。其次,可加强疫苗的研究和应用,以降低病死率。
1.合理选用抗生素
　抗生素的选择通常以达到有效治疗并尽可能少地诱导耐药产生为原则。2007年美国感染病学会/美国胸科学会(IDSA/ATS)在CAP指南中建议:高水平耐药PRSP感染或存在耐药高危因素的CAP患者,可选用呼吸氟喹诺酮类或β-内酰胺类联合大环内酯类治疗。我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率普遍在60%以上,且多呈高水平耐药,因此在疑似肺炎链球菌所致CAP时不宜单用大环内酯类治疗。
　目前的监测结果表明,肺炎链球菌虽在其他β-内酰胺类抗生素间存在交叉耐药,但由于新喹诺酮类药物如莫西沙星等与β-内酰胺类、大环内酯类等抗生素的耐药机制不同,所以新喹诺酮类药物对PNSP菌株仍然有效,而且对老喹诺酮耐药的肺炎链球菌也能保持良好的活性。 6项前瞻性、多中心研究汇总分析结果显示,莫西沙星的总临床治愈率为95.4%,对PRSP感染、耐大环内酯类肺炎链球菌(MRSP)感染和多耐药肺炎链球菌(MDRSP)感染患者的临床治愈率分别为100%、95.7%和96.4%;莫西沙星对所有分离菌株及PRSP、MRSP、MDRSP的细菌学清除率分别为93.6%、100%、96.2%及96.8%,提示莫西沙星对耐药肺炎链球菌有良好的临床疗效和细菌学清除效果。另有回顾性分析表明,与大环内酯类抗生素比较,莫西沙星可使美国和法国的一线方案治疗失败率降低达78%和89%。加拿大肺炎链球菌喹诺酮类耐药20年监测结果也证实,随着莫西沙星用药量的增加,肺炎链球菌耐药率呈现下降趋势。
2.疫苗接种
临床疫苗接种可减少易感人群PRSP感染,并降低死亡率。目前投入使用的肺炎链球菌疫苗有2种,一种为多糖疫苗(PPV),如23价疫苗,可有效预防85%~90%的侵袭性肺炎链球菌感染。中国CAP指南建议体弱的儿童和成人,60岁以上老年人,反复发生上呼吸道感染的儿童和成人以及有肺、心脏、肝脏或肾脏慢性基础疾病的患者可接种肺炎链球菌疫苗。另一种肺炎链球菌疫苗为蛋白多糖结合疫苗(PCV),如PCV7、PCV9等,更适用于2岁以下儿童,可有效降低耐药肺炎链球菌感染的概率。
  ■相关链接
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  表1 2001-2003年亚洲7国肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的交叉耐药率情况
国家/地区 阿莫西林(%) 头孢呋辛(%) 头孢曲松(%)
韩国      9.7             61.3               3.2
中国大陆   7.3           19.8               1.8
中国**    1.8          40.                 4 0
新加坡      0             12.8              0
马来西亚    2.3         29.5              2.3
越南        22.2       74.2              3.2
中国香港    3.6          50.0              0
表2 2005-2006年我国肺炎链球菌对β-内酰胺类的交叉耐药情况
抗生素      PSSP(n=21***) PISP(n=96株) PRSP(n=102株)
                        耐药率(%)          耐药率(%)    耐药率(%)
阿莫西林/克拉维酸 0                 0                  6.9
头孢克洛         14.6              88.6             97.1
头孢丙烯          0.9               75.0             94.2
头孢曲松          0                  5.2               23.6