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[版务] 耐药性滋养细胞肿瘤:手术价值探讨

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发表于 2008-4-26 02:21 | 显示全部楼层 |阅读模式

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耐药性滋养细胞肿瘤:手术价值探讨
中国医学科学院北京协和医院妇产科     冯凤芝 万希润 向阳


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    自发现一系列有效化疗药物之后,妊娠滋养细胞肿瘤(GTN)治愈率可达80%~90%,成为人类最早得以治愈的实体瘤之一。然而,仍有25%~30%的患者对一线化疗方案无反应,需改用二线或三线化疗方案。当通过单纯更改化疗方案行补救治疗仍不能获得满意效果时,需联合手术治疗。哪些患者更适合联合手术?联合治疗的效果和影响疗效的因素又有哪些?

     为此,我们回顾性分析了1996年1月至2006年1月期间,在我院妇产科接受化疗联合手术的253例GTN患者的资料。其中42例(16%)被归为耐药性GTN患者:至少接受过2个疗程的规范化疗,在化疗期间或停止化疗后的3个月内,每周监测血β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)水平,至少连续3周出现平台或连续2周升高,或转移灶增大或出现新转移灶。

   

    患者特点

     上述耐药性GTN患者的平均年龄32岁(20~57岁),平均孕次3次(1~6次),平均产次1次(0~3次);末次妊娠性质分别为葡萄胎14例和非葡萄胎28例(流产和足月产各14例)。

     35例在外院接受过化疗,化疗平均周期数为8个(0~25个)。

     绒毛膜癌和侵蚀性葡萄胎分别为40例和2例;Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分别为3例、1例、29例和9例;2000年国际妇产科联盟(FIGO)预后评分平均为10分(4~18分),35例评分≥7分。

     7例在外院接受了子宫切除术。

   

    治疗选择

     85.7%(36/42例)的患者初治时接受5-氟尿嘧啶(5-FU)或脱氧氟尿苷(FUDR)为主的全身多疗程联合化疗。

     耐药后,接受5-FU或FUDR为主的多药联合化疗及依托泊苷(足叶乙甙)+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱(EMA/CO)方案或依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/依托泊苷+顺铂(EMA/EP)方案治疗。同时,联合单纯子宫手术者15例,单纯肺部手术者21例,肺部手术+子宫手术者6例(先肺部手术后子宫手术2例,先子宫手术后肺部手术4例)。

   

    疗效评定

     对所有患者都定期行血β-HCG放射免疫检测、盆腔超声及胸部和(或)盆腹腔CT检查等,以判定疗效并监测病情。治疗后血β-HCG水平降至正常(<2 IU/L)至少6周为血清学完全缓解(SCR);血β-HCG下降>50%,且转移灶缩小为部分缓解;血β-HCG出现平台或上升,或病灶增大为治疗无效;达SCR后,停止化疗3个月以上,出现两次血β-HCG水平逐渐升高并排除再次妊娠为复发。

     结果发现,76.2%(32/42例)停止化疗时达SCR,10例治疗无效。截至2007年6月30日,随访时间1~10年不等。达SCR者中,12.5%(4/32例)复发,复发时间为停止化疗后4~9个月。

     若以35岁以下耐药者发生治疗无效的OR值为1,则35岁及以上者治疗无效的OR值为12.6(P=0.002);若以末次手术前的总化疗方案种类<4种的耐药者发生治疗无效的OR值为1,则化疗方案种类≥4种者治疗无效的OR值为4.5(P=0.059)。其他变量,如外院化疗疗程数、FIGO预后评分、疾病类型及病理结果等,均与疗效无明显相关性。

     耐药性GTN的临床病理参数和治疗效果见表1。10例治疗无效者中,有显著性差异的因素见表2。

   

    讨 论

     单因素分析发现,年龄、末次妊娠性质、术前应用化疗方案的种类、术前血β-HCG水平、有无生殖道和肺以外转移以及治疗期间血β-HCG是否正常,可显著影响耐药性GTN的治疗效果。

     与治疗无效显著相关的因素包括年龄≥35岁,末次妊娠为非葡萄胎妊娠,存在生殖道和肺以外转移灶,术前血β-HCG水平>10 U/L、术前治疗过程中β-HCG水平从未达到过正常以及化疗方案更改频繁(≥4种)。本研究中,联合手术治疗无效者,100%(10/10例)具有上述3项及以上因素。

     遗憾的是,由于该疾病较少见,致本研究的样本量较小,因此目前尚不能根据这些因素,建立一个联合手术治疗耐药性GTN的有效预后评分系统。但本研究至少可以说明,具有上述3项及以上因素者,从手术获益的可能性较小,因此应谨慎选择是否联合手术。此外,由于术前采用的化疗方案种类越多,越有可能出现治疗无效,因此,正确掌握更改化疗方案的指征也很重要。

     在我们以前的联合手术治疗GTN的报道中发现,手术时机的选择至关重要,即只有在血β-HCG水平正常或接近正常时手术,才能获得满意的疗效。本研究的分析再次证实了这一观点,即术前血β-HCG是否≤10 U/L有显著性差异,血β-HCG>10 U/L者,联合手术后更易发生治疗无效。这是由于血β-HCG水平越高,体内的活性滋养细胞越多,发生远处迁徙、种植与转移的机会越大,而患者又耐药,术后辅助化疗已无法控制病情进展,从而导致术后疾病进展。因此,手术最好选择在血β-HCG≤10 U/L者中进行。

     此外,尽管GTN的治愈率很高,但仍有部分患者在SCR后复发,有多篇文献报道GTN的总复发率为4%~8%。本研究中,耐药性GTN的复发率为12.5%,且均发生在停药后的最初9个月内。原因很可能是与这些耐药患者多数为高危,及部分停药时仍存在未被发现的隐匿性转移灶有关。因此,治疗缓解后,定期随访血β-HCG水平至关重要。一旦发现除外再次妊娠的血β-HCG水平升高,应尽快行全身体格检查及必要的影像学检查,以尽早发现转移灶,并给予相应的治疗。

    表1 耐药性GTN治疗效果的单因素分析(n=42)  缓解组(n=32) 无效组(n=10) P
年龄(岁±SD) 30.7±7.0 36.7±10.7 0.043
末次妊娠为非葡萄胎[%(n/n)] 56.2%(18/32) 100.0%(10/10) 0.017
FIGO评分(分±SD) 9.2±3.5 11.4±3.1 0.087
末次术前化疗总疗程数(±SD) 14.1±6.8 13.4±5.9 0.775
末次术前化疗方案种类(±SD) 3.0±0.9 4.0±1.6 0.016
末次术前血β-HCG(U/L±SD) 33.0±146.1 2499.9±7711.4 0.070
≤10 U/L(例) 26 4 0.020
10~50 U/L(例) 5 4 0.181
>50 U/L(例) 1 2 0.136
肺外转移*[%(n/n)] 12.5%(4/32) 50.0%(5/10) 0.023
治疗期间血β-HCG从未正常[%(n/n)] 34.4%(11/32) 90.0%(9/10) 0.003
病理结果阴性[%(n/n)] 37.5%(12/32) 40.0%(4/10) 1.000
病理结果阳性§[%(n/n)] 62.5%(20/32) 60.0%(6/10) 1.000



     SD:标准差;* 除生殖道和肺部以外部位的转移;§ 子宫和(或)子宫病灶及肺叶中,任何一个为病理阳性即“病理阳性”。

    表2 治疗无效的耐药性GTN患者的术前变量(n=10) 编号 年龄(岁) 末妊 术前血β-HCG>10 U/L 方案种类 转移部位 血β-HCG正常
1 35 足月产 否 4 脑 否
2 44 足月产 是 3 肝 否
3 37 流产 是 8 肺 否
4 35 足月产 是 5 脑 否
5 50 流产 否 4 肺 否
6 26 足月产 是 3 脑 否
7 51 流产 否 4 肺 是
8 25 流产 是 3 生殖道 否
9 20 流产 是 4 脑 否
10 44 流产 否 2 肺 否



       末妊:末次妊娠性质;方案种类:术前应用的化疗方案种类;血β-HCG正常:治疗期间血β-HCG是否正常过。

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